Ανοσοθεραπεία στον ηπατοκυτταρικό καρκίνο

Γράφουν οι

Ευαγγελία Δ. Ραζή
Παθολόγος – Ογκολόγος
Διευθύντρια Γ΄ Παθολογικής  – Ογκολογικής Κλινικής ΥΓΕΙΑ

Γεώργιος Ρηγάκος
Παθολόγος -Ογκολόγος
Επιμελητής Γ´ Παθολογικής – Ογκολογικής Κλινικής ΥΓΕΙΑ

Η ανοσοθεραπεία είναι ένα νέο όπλο στη θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (ΗΚΚ). Την τελευταία δεκαετία η θεραπεία του ΗΚΚ συνίστατο καταρχήν στην αντιμετώπιση με τοπικούς χειρισμούς, όπως ηπατεκτομή, μεταμόσχευση και ο διακαθετηριακός χημειοεμβολισμός της ηπατικής αρτηρίας (TACE) που ήταν και οι μόνοι που προσέφεραν παράταση στην επιβίωση.

Για όγκους που δεν επιδέχονται τοπικούς χειρισμούς ή τους έχουν εξαντλήσει στρεφόμαστε στα φάρμακα. Η πρόγνωση των ασθενών σε αυτό το στάδιο συνήθως επηρεάζεται και από την συχνά συνυπάρχουσα ηπατική ανεπάρκεια.  Η χημειοθεραπεία δεν είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική. Τα μόνα μέχρι τώρα θετικά αποτελέσματα είχαν έρθει από τη χρήση στοχευμένων παραγόντων και ο πρώτος παράγοντας που εγκρίθηκε για το ΗΚΚ ήταν  το sorafenib.

Συγκεκριμένα, το φάρμακο αυτό επιφέρει επιμήκυνση της συνολικής επιβίωσης των ασθενών με προχωρημένο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, της τάξεως των τριών μηνών, και πολλοί παράγοντες που είχαν συγκριθεί με αυτόν είχαν αποτύχει να βελτιώσουν αυτά τα αποτελέσματα περαιτέρω. Επίσης, βελτιώνει τα αποτελέσματα του TACE εάν προστεθεί σε αυτό. Στην ίδια κατηγορία φαρμάκων ανήκουν το donafenib που ίσως  υπερέχει του sorafenib αλλά δεν είναι ακόμα διαθέσιμο  και το lemvatinib που έχει αποδειχθεί εξίσου αποτελεσματικό στην πρώτης γραμμής θεραπεία, με ηπιότερες παρενέργειες.

Η ανοσοθεραπεία έχει προσφέρει ήδη πολλά σε ασθενείς με άλλους καρκίνους (μελάνωμα, καρκίνο νεφρού, πνεύμονα κ.ά.) και όπως είναι λογικό δοκιμάστηκε και στον ηπατοκυτταρικό καρκίνο.

Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα είναι ένας ιδιαίτερα ανοσο-ευαίσθητος όγκος, όπως φαίνεται από διάφορες μελέτες. Οι μελέτες αυτές δείχνουν ότι τα ηπατοκυτταρικά καρκινώματα παράγουν πληθώρα ανοσοδιεγερτικών αντιγόνων και μάλιστα υπάρχουν πολύ περισσότερα τέτοια αντιγόνα σε ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα από ό,τι σε ασθενείς που έχουν απλή ηπατίτιδα ή άλλες παθήσεις του ήπατος.

Τα καρκινώματα έχουν τη δυνατότητα να διαφεύγουν του ανοσοποιητικού συστήματος με διάφορους ανοσοκατασταλτικούς μηχανισμούς, πολλούς από τους οποίους φέρει και το  ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.

Η πρώτη μελέτη με αναστολείς του λεγόμενου «ρυθμιστικού σημείου» του ανοσοποιητικού μηχανισμού CTLA4 έγινε σε μια υποομάδα ασθενών με προχωρημένο HΚΚ, που δεν επιδέχονταν τοπικές θεραπείες και είχαν εξαντλήσει άλλους τρόπους αντιμετώπισης της ασθένειάς τους. Οι ασθενείς είχαν Child Pugh Α ή Β κίρρωση και ήταν επί το πλείστον βαριά προθεραπευμένοι. Οι ασθενείς αυτοί έλαβαν tremelimumab μόνο του και το πρώτο που είδαμε ήταν ότι, παρόλη την ανησυχία για την πιθανότητα αυτοάνοσης ηπατίτιδας στο έδαφος ενός ήδη κιρρωτικού ήπατος, δεν παρουσιάστηκε βαρειά τοξικότητα.

Δεύτερον, στην προθεραπευμένη ομάδα παρατηρήθηκε ένα ποσοστό ανταπόκρισης της τάξεως του 18%, που θεωρήθηκε πολύ ικανοποιητικό. Τέλος, φάνηκε επίσης μείωση του ιικού φορτίου της ηπατίτιδας C.

Η πρώτη μελέτη με αναστολέα του «ρυθμιστικού σημείου» του ανοσοποιητικού μηχανισμού PD-1 είναι η μελέτη Checkmate 040, η οποία δημοσιεύθηκε online στο Lancet τον Απρίλιο του 2017 συγκρίνοντας το nivolumab με το sorafenib.

Ελάχιστοι ασθενείς δεν είχαν λάβει προηγούμενες θεραπείες (26%) και τα ποσοστά υψηλής τοξικότητας grade 3 ή 4 ήταν 18%. Στη μελέτη αυτή τα ποσοστά ανταπόκρισης ανέρχονταν στο 14,5%, με ένα μικρό ποσοστό (1%) πλήρους ύφεσης και καλή διάρκεια ανταπόκρισης της τάξεως των 17 μηνών. Όταν περιλάβουμε και τους ασθενείς με σταθεροποίηση της νόσου, τότε βλέπουμε ότι τα ποσοστά ελέγχου της νόσου ανέρχονται στα 64%. Η επιβίωση στους εννιά μήνες έφτασε το 74%.

Η συνολική επιβίωση των ασθενών που είχαν ήδη λάβει sorafenib ήταν σχεδόν 16 μήνες, ενώ η συνολική επιβίωση ασθενών που δεν είχαν λάβει sorafenib έφτανε τους 28,6 μήνες. Δυστυχώς, σε μελέτη που ανακοινώθηκε στο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Παθολογικής Ογκολογίας (ESMO) το 2019, το nivolumab δεν ξεπέρασε το sorafenib στην 1ης γραμμής θεραπεία. Με βάση αυτά τα δεδομένα το φάρμακο δεν έχει πάρει έγκριση στην 1η γραμμή αλλά είναι μια επιλογή που μπορεί να εξεταστεί αν για κάποιο λόγο ένας ασθενής δεν μπορεί να πάρει αντιαγγειογενετική θεραπεία.  Άλλος ανοσοθεραπευτικός παράγοντας με ανάλογα αποτελέσματα στην πρώτη γραμμή είναι το pembrolizumab (μελέτη Keynote 224) με 17% ανταπόκριση διάρκειας ως και 22 μηνών σε ασθενείς μη προθεραπευμένους με sorafenib.

Αυτή τη χρονιά όμως είχαμε την ανακοίνωση μιας μεγάλης μελέτης που άλλαξε τα δεδομένα στη θεραπεία πρώτης γραμμής του ΗΚΚ. Στη μελέτη IMbrave 150 το ανοσοθεραπευτικό φάρμακο atezolizumab που είναι αναστολέας του PD-L1 δόθηκε σε συνδυασμό με τον αντιαγγειογενετικό παράγοντα bevacizumab έναντι του sorafenib ως πρώτη γραμμή θεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένο και μεταστατικό ΗΚΚ με καλή ηπατική λειτουργία. Ο συνδυασμός οδήγησε σε σημαντική παράταση της επιβίωσης (19 vs 13 μήνες)  έναντι του sorafenib με εντυπωσιακή αύξηση των ανταποκρίσεων. (30 vs  11%) Με βάση αυτή τη μελέτη ο συνδυασμός atezolizumab bevacizumab πήρε έγκριση από τον FDA και πλέον συστήνεται ως πρώτη επιλογή στις κατευθυντήριες οδηγίες. Στην Ευρώπη τα φάρμακα χρειάζονται ακόμα ειδική διαδικασία έγκρισης αλλά είναι διαθέσιμα.

Στη δεύτερης γραμμής θεραπεία για πολλά χρόνια δεν υπήρχε καμία επιλογή για τον ηπατοκυτταρικό καρκίνο,  Τα τελευταία χρόνια όμως έχουμε θετικά αποτελέσματα από φάρμακα παρόμοια με το sorafenib (αντιαγγειογενετικά) και πλέον οι επιλογές περιλαμβάνουν τα φάρμακα lemvatinib, cabozantinib και regorafenib. Στην ίδια κατηγορία ανήκει το ενδοφλέβιο φάρμακο ramucirumab για ασθενείς με αυξημένο δείκτη AFP.

Πέρα από αυτά τα φάρμακα όμως και ειδικά για ασθενείς που στην πρώτη γραμμή έχουν ήδη λάβει αντιαγγειογενετική θεραπεία (sorafenib ή lemvatinib)  στη δεύτερη γραμμή έχει νόημα η χρήση ανοσοθεραπείας. Προς το παρόν δεν έχουμε δεδομένα για τη χορήγηση atezolizumab και bevacizumab σε ασθενείς που έχουν πάρει sorafenib ή lemvatinib στην πρώτη γραμμή. Με βάση τη μελέτη Checkmate 040 που περιεγράφηκε πιο πάνω προτείνεται η χρήση του nivolumab ως θεραπεία 2^ης γραμμής σε ασθενείς που έχουν λάβει sorafenib στην πρώτη γραμμή καθώς μπορούν να επιτευχθούν μακροχρόνιες ανταποκρίσεις  (διάμεση τιμή 17 μήνες). Το nivolumab έχει δοθεί και σε συνδυασμό με ipilimumab σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα ΗΚΚ και έδωσε διπλάσια ανταπόκριση της νόσου σε σχέση με την μονοθεραπεία με το nivolumab και μακροχρόνιο έλεγχο της νόσου ως 22 μήνες) αλλά πιο έντονη τοξικότητα (μέχρι και στο 40%). Ο συνδυασμός έχει έγκριση στην Αμερική και προτιμάται σε ασθενείς που είναι σε καλή κλινική κατάσταση ώστε να μπορούν να ανεχθούν την αυξημένη πιθανότητα τοξικότητας. Ο παράγοντας pembrolizumab μελετήθηκε έναντι υποστηρικτικής αγωγής σε ασθενείς με υποτροπή ΗΚΚ μετά από sorafenib στη μελέτη Keynote 240. Η θεραπεία δεν παράτεινε την επιβίωση σε στατιστικά σημαντικό βαθμό (14 vs 10 μήνες) αλλά οδήγησε σημαντικά περισσότερες ανταποκρίσεις (18 vs 4%)  και με βάση αυτό το φάρμακο έχει πάρει έγκριση στην Αμερική.

Αξίζει να σημειωθεί πως δεν υπάρχουν δεδομένα για τη χρήση του nivolumab/ipilimumab και pembrolizumab σε ασθενείς που έχουν ήδη πάρει atezolizumab αλλά η εμπειρία από άλλους όγκους είναι αποθαρρυντική για την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας όταν έχει προηγηθεί άλλη ανοσοθεραπεία,

Προσπάθειες ανοσοθεραπείας στον ηπατοκυτταρικό καρκίνο έχουν γίνει και με εμβόλια αυτόλογα ή αλλογενή, δενδριτικά ή βασισμένα σε πεπτίδια, καθώς και με τη χρήση αυτόλογων ενεργοποιημένων natural killers cells. Επίσης, έχουν γίνει προσπάθειες συνδυασμού της ανοσοθεραπείας με διάφορες άλλες είτε συστηματικές είτε περιοχικές θεραπείες, ή επιγενετικές θεραπείες είτε εμβολιασμούς.

Η λογική πίσω από αυτούς τους συνδυασμούς έγκειται στο γεγονός ότι οι στοχευμένες αντιαγγειογενετικές θεραπείες μπορεί να αυξήσουν τη δυνατότητα να φτάσουν τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα στον όγκο. Επομένως, η επίδραση στο μικροπεριβάλλον του όγκου μπορεί να δράσει συνεργικά με την ανοσοθεραπεία. Συνεργικά θεωρείται ότι μπορεί να δράσει και οποιαδήποτε τοπική – περιοχική θεραπεία, όπως είναι οι ραδιοσυχνότητες, οι εμβολισμοί και το TACE. Πολύ ενδιαφέρουσα ήταν η μελέτη που συνδύασε τη χορήγηση του CTLA4 αναστολέα tremelimumab σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ablation μίας από πολλαπλές βλάβες ΗΚΚ. Οι ερευνητές είδαν διαφορά στην ανταπόκριση σε όλες τις βλάβες, της τάξης του 26%, με ενδιάμεση επιβίωση 7,4 μήνες και διάμεση συνολική επιβίωση 12,3 μήνες. Στη μελέτη αυτή φάνηκε ότι μετά τη χορήγηση tremelimumab αυξήθηκαν τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα και στον όγκο, αλλά και στο αίμα των ασθενών.

Είναι σημαντικό να σημειωθεί πως η ανοσοθεραπεία συνήθως δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος γιατί είναι μεγάλος ο κίνδυνος απόρριψης του μοσχεύματος.

Συμπερασματικά, υπάρχει πληθώρα νέων όπλων για τη θεραπεία του ΗΚΚ και οι έρευνες που συνεχίζονται αναμένεται να εντοπίσουν και βιοδείκτες για την εξατομικευμένη χρήση των νέων αυτών όπλων.

Μάρτιος 2021