Διαγνωστικό & Θεραπευτικό Κέντρο ΥΓΕΙΑ
ΜΗΤΕΡΑ
Παίδων ΜΗΤΕΡΑ
ΛΗΤΩ Μαιευτικό, Γυναικολογικό & Χειρουργικό Κέντρο
HYGEIA Hospital Tirana
Υγείαnet
Y-Logimed Α.Ε.
AlfaLab | Kέντρο Μοριακής Βιολογίας & Κυτταρογενετικής
Beatific® | Super-effective Anti-aging Skincare for Face - Eyes - Body

Ηπατολογία

Ανοσοθεραπεία στον ηπατοκυτταρικό καρκίνο

Η θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (ΗΚΚ) την τελευταία δεκαετία συνίστατο κατ᾽ αρχήν στην αντιμετώπιση με τοπικούς χειρισμούς, όπως ηπατεκτομή, μεταμόσχευση, και από πλευράς φαρμάκων υπήρχε ένας και μόνο στοχευμένος παράγοντας, που λέγεται sorafenib, ο οποίος δεν έχει μέχρι τώρα αντικατασταθεί από κάτι πιο αποτελεσματικό.

Γράφει η
Ευαγγελία Ραζή
Παθολόγος - Ογκολόγος, Διευθύντρια Γ' Παθολογικής - Ογκολογικής Κλινικής ΥΓΕΙΑ

Συγκεκριμένα, το φάρμακο αυτό επέφερε επιμήκυνση της συνολικής επιβίωσης των ασθενών με προχωρημένο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, της τάξεως των τριών μηνών, και πολλοί παράγοντες που είχαν συγκριθεί με αυτόν είχαν αποτύχει να βελτιώσουν αυτά τα αποτελέσματα περαιτέρω. Μια μελέτη που παρουσιάστηκε πρόσφατα στο ετήσιο αμερικανικό ογκολογικό συνέδριο έδειξε ότι ο παράγοντας lemvatinib είναι εξίσου αποτελεσματικός στην πρώτης γραμμής θεραπεία.

Στη δεύτερης γραμμής θεραπεία για πολλά χρόνια δεν υπήρχε καμία επιλογή για τον ηπατοκυτταρικό καρκίνο, όμως πριν από 2-3 χρόνια ο παράγοντας regorafenib έδειξε αποτελεσματικότητα με επιμήκυνση της επιβίωσης κατά 2-3 μήνες σε σχέση με το εικονικό φάρμακο και πήρε έγκριση στην ένδειξη αυτή. Να σημειωθεί, όμως, ότι το φάρμακο αυτό είναι ιδιαιτέρως τοξικό και οι περισσότεροι ασθενείς δεν μπορούν να το ανεχθούν.

Καθώς το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα έχει δυσμενή πρόγνωση, έχουμε στραφεί στην ανοσοθεραπεία για περαιτέρω λύσεις στα προχωρημένα στάδια. Το ανοσοποιητικό αντιδρά με δύο διαφορετικούς τρόπους σε εξωγενείς εχθρούς. Κατ᾽ αρχάς με τα natural killer cells, που είναι η πρώτη γραμμή άμυνας προς οποιονδήποτε εισβολέα, και στη συνέχεια με πιο καθυστερημένη, αλλά μακροχρόνια και αποτελεσματική αντίδραση, που είναι αυτή που προέρχεται από τα Τ-λεμφοκύτταρα, ύστερα από την παρουσίαση αντιγόνων, και η οποία αφορά στην ενεργοποίηση των CD8 λεμφοκυττάρων.

Tο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα είναι ένας ιδιαίτερος Çανοσο-ευαίσθητοςÈ όγκος, όπως φαίνεται από διάφορες μελέτες. Σε μια πολύ ενδιαφέρουσα μελέτη όγκων που είχαν εξαιρεθεί, βρέθηκε ότι όγκοι που είχαν πολλά CD8 λεμφοκύτταρα, είχαν πολύ καλύτερη πρόγνωση από αυτούς που ήταν φτωχοί στα κύτταρα αυτά και, αντιθέτως, όγκοι που είχαν πολλά regulatory T cells, είχαν χειρότερη πρόγνωση από αυτούς που δεν είχαν πολλά Tregs. Μάλιστα, οι όγκοι οι οποίοι έφεραν χαμηλά Tregs και υψηλά CD8 κύτταρα είχαν ιδιαίτερα ευμενή πρόγνωση. Επιπλέον, οι μελέτες δείχνουν ότι τα ηπατοκυτταρικά καρκινώματα παράγουν πληθώρα ανοσοδιεγερτικών αντιγόνων και, σε μελέτες που έχουν ήδη γίνει, φάνηκε ότι υπάρχουν πολύ περισσότερα τέτοια αντιγόνα σε ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα απ᾽ ό,τι σε ασθενείς που έχουν απλή ηπατίτιδα ή άλλες παθήσεις του ήπατος. Αυτά τα αντιγόνα αποδεικνύουν την ανοσογονικότητα του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.

Τα καρκινώματα έχουν τη δυνατότητα να διαφεύγουν του ανοσοποιητικού συστήματος με διάφορους ανοσοκατασταλτικούς μηχανισμούς. Πολλούς από αυτούς τους ανοσοκατασταλτικούς μηχανισμούς φέρει και το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, με κύριους μηχανισμούς αυτούς που αφορούν στην υπερέκφραση κατασταλτικών μηνυμάτων, όπως είναι αυτά που σχετίζονται με τα CTLA4, PDL1, LAG3 ανοσοκατασταλτικά μόρια, αλλά και την καταστολή ανοσοδιεγερτικών μηνυμάτων. Μάλιστα, υπάρχουν και μικρές μελέτες που δείχνουν ότι η έκφραση του PDL1 σε ΗΚΚ σχετίζεται με την επιβίωση των ασθενών.

Η πρώτη μελέτη με αναστολείς του λεγόμενου ρυθμιστικού σημείου του ανοσοποιητικού μηχανισμού CTLA4 έγινε σε μια υποομάδα ασθενών με προχωρημένο HΚΚ, που δεν επιδέχονταν τοπικές θεραπείες και είχαν εξαντλήσει άλλους τρόπους αντιμετώπισης της ασθένειάς τους. Οι ασθενείς είχαν Child Pugh Α ή Β κίρρωση και ήταν επί το πλείστον βαριά προθεραπευμένοι. Οι ασθενείς αυτοί έλαβαν tremelimumab μόνο του και το πρώτο που είδαμε ήταν ότι, παρ᾽ όλη την ανησυχία για την πιθανότητα αυτοάνοσης ηπατίτιδας στο έδαφος ενός ήδη κιρρωτικού ήπατος, δεν υπήρχε θέμα τοξικότητας μη ανεκτής από την ομάδα των ασθενών αυτών.

Δεύτερον, στην προθεραπευμένη ομάδα φάνηκε να υπάρχει ένα ποσοστό ανταπόκρισης της τάξεως του 18%, που θεωρήθηκε πολύ ικανοποιητικό. Τέλος, φάνηκε επίσης μείωση του ιικού φορτίου της ηπατίτιδας C.

Η πρώτη μελέτη με αναστολέα του PD1 είναι η μελέτη Checkmate 040, η οποία δημοσιεύθηκε online στο Lancet τον Απρίλιο του 2017. Στη μελέτη αυτή, η οποία είναι μελέτη φάσης Ι/ΙΙ με Nivolumab, υπήρχε μια πρώτη φάση αύξησης της δόσης χωρισμένη σε τρεις υποομάδες:

  1. Ασθενείς που δεν είχαν ιογενή ηπατίτιδα.
  2. Ασθενείς με ηπατίτιδα C.
  3. Ασθενείς με ηπατίτιδα Β.

Ύστερα ακολούθησε ένα σκέλος επέκτασης με 214 ασθενείς που θεραπεύτηκαν με τη μέγιστη ασφαλή δόση (3mg/kg). Οι ασθενείς είχαν μόνο Child Pugh A και ανήκαν σε μία από τέσσερις υποομάδες:

  1. Sorafenib προθεραπευμένοι ασθενείς χωρίς ηπατίτιδα.
  2. Ασθενείς χωρίς ηπατίτιδα που δεν μπορούσαν να λάβουν ή δεν είχαν λάβει sorafenib.
  3. Ασθενείς που είχαν ηπατίτιδα C.
  4. Ασθενείς που είχαν ηπατίτιδα Β.

Ελάχιστοι ασθενείς δεν είχαν λάβει προηγούμενες θεραπείες (26%) και τα ποσοστά υψηλής τοξικότητας grade 3 ή 4 ήταν 18%. Στη μελέτη αυτή τα ποσοστά ανταπόκρισης ανέρχονταν στο 20%, με ένα μικρό ποσοστό (1%) πλήρους ύφεσης και καλή διάρκεια ανταπόκρισης της τάξεως των 17 μηνών. Όταν περιλάβουμε και τους ασθενείς με σταθεροποίηση της νόσου, τότε βλέπουμε ότι τα ποσοστά ελέγχου της νόσου ανέρχονται στα 64%. Η επιβίωση στους εννιά μήνες έφτασε το 74%.

Η συνολική επιβίωση των ασθενών που είχαν ήδη λάβει sorafenib ήταν σχεδόν 16 μήνες, ενώ η συνολική επιβίωση ασθενών που δεν είχαν λάβει sorafenib έφτανε τους 28,6 μήνες.

Ακόμα μία μελέτη έχει γίνει σε ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα με έναν αντι-PDL1 παράγοντα που λέγεται durvalumab. Στη μελέτη αυτή περιλήφθηκαν ασθενείς με διάφορους όγκους και πρόκειται για μελέτη φάσης Ι/ΙΙ. 40 ασθενείς ήταν στην υπoομάδα με ηπατοκυτταρικό καρκίνο, 93% των οποίων είχαν ήδη λάβει sorafenib. Oι παρενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν οι αναμενόμενες. Στο 80% των ασθενών υπήρχε κάποιου είδους και βαθμού παρενέργεια, που συνήθως ήταν αυξημένες τρανσαμινάσες, κόπωση και κνησμός, και στο 20% των ασθενών υπήρξαν βαθμού τρία ή τέσσερα παρενέργειες, οι οποίες και πάλι συχνότερα αφορούσαν στην αύξηση των τρανσαμινασών. Από το σύνολο των 40, οι 39 ήταν αξιολογήσιμοι για ανταπόκριση και το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 10,3%, με διάμεση συνολική επιβίωση 13,2 μήνες και εννεάμηνη επιβίωση 62,3%.

Τέλος, σε δύο διαφορετικές μελέτες έχει αξιολογηθεί ο συνδυασμός anti PD1/PD-L1 με anti CTLA4 αντισώματα. Στη πρώτη μελέτη ο συνδυασμός του durvalumab με tremelimumab σε 40 ασθενείς, 30% των οποίων δεν είχαν πάρει προηγούμενη συστηματική θεραπεία και 93% των οποίων με Child Pugh class A, απέδωσε 18% συνολική ανταπόκριση και έλεγχο της νόσου σε 57,5% των ασθενών για διάστημα μεγαλύτερο από 16 εβδομάδες. Παράλληλα, αναμένονται τα αποτελέσματα της φάσης Ι/ΙΙ μελέτης του συνδυασμού nivolumab με ipilimumab, σκέλος της μελέτης Checkmate 040 που προαναφέρθηκε.

Προσπάθειες ανοσοθεραπείας στον ηπατοκυτταρικό καρκίνο έχουν γίνει και με εμβόλια αυτόλογα ή αλλογενή, δενδριτικά ή βασισμένα σε πεπτίδια, καθώς και με τη χρήση αυτόλογων ενεργοποιημένων natural killers cells. Επίσης, έχουν γίνει προσπάθειες συνδυασμού της ανοσοθεραπείας με διάφορες άλλες είτε συστηματικές είτε περιοχικές θεραπείες, ή επιγενετικές θεραπείες είτε εμβολιασμούς.

Η λογική πίσω από αυτούς τους συνδυασμούς έγκειται στο γεγονός ότι οι στοχευμένες αντιαγγειογενετικές θεραπείες μπορεί να αυξήσουν τη δυνατότητα να φτάσουν τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα στον όγκο.

Επομένως, η επίδραση στο μικρό περιβάλλον του όγκου μπορεί να δράσει συνεργικά με την ανοσοθεραπεία. Συνεργικά θεωρείται ότι μπορεί να δράσει και οποιαδήποτε τοπική - περιοχική θεραπεία, όπως είναι οι ραδιοσυχνότητες, οι εμβολισμοί και το TACE. Πολύ ενδιαφέρουσα ήταν η μελέτη που συνδύασε τη χορήγηση tremelimumab σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ablation μίας από πολλαπλές βλάβες ΗΚΚ. Οι ερευνητές είδαν διαφορά στην ανταπόκριση σε όλες τις βλάβες, της τάξης του 26%, με ενδιάμεση επιβίωση 7,4 μήνες και διάμεση συνολική επιβίωση 12,3 μήνες. Στη μελέτη αυτή φάνηκε ότι μετά τη χορήγηση tremelimumab αυξήθηκαν τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα και στον όγκο, αλλά και στην περιφέρεια, δηλαδή στο αίμα των ασθενών. Επιτυχώς έχει συνδυαστεί και η ακτινοθεραπεία με τους αναστολείς του PD1 στο εργαστήριο, όπου φαίνεται η θετική αλληλεπίδραση των δύο αυτών μεθόδων στον ΗΚΚ.

Τέλος, οι έρευνες που συνεχίζονται αναμένεται να εντοπίσουν και βιοδείκτες για την εξατομικευμένη χρήση των νέων αυτών όπλων.

 

Bιβλιογραφία
1. Sprintzl MF, Galle PR. Current progress in immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Journal of hepatology, 2017; 66: 482-484.
2. Longo V, Gnoni A, Casadei Gardini A, et al. Immunotherapeutic approaches for hepatocellular carcinoma. Oncotarget, 2017; l20: 33.897-33.910.
3. Feun LG, Li YY, Wangpaichitr M, et al. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma: the force awakens in HCC? Hepatoma Research 2017; 3: 43-51.
4. Maa W, Wu L, Zhu F, et al. T Cell-associated Immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Cell Physiol Biochem, 2017; 41: 609-622.

Νοέμβριος 2017