Φαρμακοεπαγρύπνηση

Το αποτέλεσμα της λήψης ενός φαρμάκου στον οργανισμό εξαρτάται από τη φαρμακευτική δράση του και από την αντίδραση του οργανισμού σε αυτό.

Γράφουν οι
Εμμανουήλ Νταουντάκης
Παθολόγος, «ΥΓΕΙΑ»
Ιωάννης Αποστολάκης
Παθολόγος, «ΥΓΕΙΑ»

Οι επιδράσεις του μπορεί να είναι επιθυμητές (θεραπευτικές) ή ανεπιθύμητες. Οι τελευταίες ορίζονται ως τέτοιες γιατί είναι ανώφελες ή βλαβερές. Η διάκριση των ενεργειών των φαρμάκων σε επιθυμητές και ανεπιθύμητες είναι καθαρώς χρηστική.

Κάθε επέμβαση στο ανθρώπινο σώμα, επομένως και η λήψη οποιασδήποτε ουσίας, μπορεί να προκαλέσει βλάβη. Η σχεδόν καθολική πλέον χρήση των φαρμάκων και η συνακόλουθη αύξηση της εμφάνισης των βλαπτικών επιδράσεων τις έχουν αναγάγει σε ζήτημα δημόσιας υγείας. Η αντιμετώπισή τους απαιτεί πολυεπίπεδες και συντονισμένες ενέργειες.

Ως ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου ορίζεται η απάντηση στη λήψη του, η οποία είναι επιβλαβής, αθέλητη και εμφανίζεται με τις συνήθεις δόσεις. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες επιτείνουν τα προβλήματα υγείας των ασθενών, αυξάνουν τη νοσηρότητα και τη θνητότητα και διογκώνουν το κόστος. Η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε νοσηλευόμενους ασθενείς στις ΗΠΑ υπολογίζεται στο 6,7% (κυμαίνεται μεταξύ 1,2% – 24,1%) και των θανάτων από αυτές σε ποσοστό 0,32% (0,1% – 0,85%). Στοιχεία δείχνουν ότι ασθενείς που υφίστανται ανεπιθύμητες ενέργειες από φάρμακα έχουν κατά 19,2% περισσότερες πιθανότητες να αποβιώσουν, ενώ η παραμονή τους στο νοσοκομείο επιμηκύνεται κατά 8,25%. Το συνολικό οικονομικό κόστος για τους ασθενείς αυτούς αυξάνεται κατά 20%.
Φαρμακοεπαγρύπνηση είναι η διαδικασία και η επιστήμη της παρακολούθησης της ασφάλειας των φαρμάκων και της λήψης μέτρων για τη μείωση των κινδύνων και την αύξηση της ωφέλειάς τους. Ο στόχος είναι η πρόληψη βλάβης των ασθενών μέσω της αναγνώρισης, εκτίμησης, κατανόησης και μείωσης των ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων.

Η φαρμακοεπαγρύπνηση αποτελεί σημαντικό εργαλείο για τη φροντίδα των ασθενών. Μέσω αυτής αναγνωρίζονται οι κίνδυνοι και οι παράγοντες κινδύνου από τη χρήση ενός φαρμάκου στο συντομότερο δυνατό χρονικό διάστημα, ώστε τυχόν βλάβες που μπορεί αυτό να προκαλέσει να αποφευχθούν ή να ελαχιστοποιηθούν. Όταν διακινούνται αποτελεσματικά, οι πληροφορίες που προκύπτουν επιτρέπουν την εκλογικευμένη και τεκμηριωμένη χρήση των φαρμάκων και έχουν τη δυναμική να αποτρέψουν πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Μια σημαντική βλάβη από τη χρήση φαρμάκων σε λίγους ασθενείς μπορεί να καταστρέψει την αξιοπιστία, τη συμμόρφωση και την επιτυχία ενός προγράμματος δημόσιας υγείας. Φήμες και μύθοι σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων μπορεί να διασπαρούν γρήγορα και πολύ δύσκολα εκριζώνονται χωρίς τεκμηριωμένα στοιχεία. Η φαρμακοεπαγρύπνηση παρέχει αυτήν την τεκμηρίωση και μπορεί να εμπνεύσει την εμπιστοσύνη και την αποδοχή του κοινού σε προγράμματα δημόσιας υγείας.

Η φαρμακοεπιδημιολογία αποτελεί συστατικό μέρος της φαρμακοεπαγρύπνησης. Επέκταση της φαρμακοεπαγρύπνησης είναι η φαρμακοπεριβαλλοντολογία, η οποία ασχολείται με τις συνέπειες από τη διασπορά στο περιβάλλον χημικών ουσιών ή φαρμάκων μετά την απομάκρυνσή τους, κατά τη θεραπεία, από τον οργανισμό των ανθρώπων και των ζώων.

Η έννοια της φαρμακοεπαγρύπνησης εμφανίστηκε κατά τη δεκαετία του 1960 και έκτοτε προοδευτικά καθιερώθηκε αρχικώς στην πανεπιστημιακή κοινότητα και εν συνεχεία στους διεθνείς οργανισμούς. Έγινε συστατικό στοιχείο των εθνικών οργανισμών φαρμάκων, απαραίτητο τμήμα των φαρμακευτικών επιχειρήσεων και εγκαταστάθηκε στη συνείδηση των ιατρών και του κοινού. Εξελίχθηκε έτσι σε ένα σύγχρονο πεδίο έρευνας, μελέτης και λήψης αποφάσεων πρωταρχικής σημασίας.
Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ), ήδη από το 1968, όταν ξεκίνησε το Διεθνές Πρόγραμμα για τα φάρμακα, πρωτοστατεί στην ανάπτυξη και στην καθιέρωση της φαρμακοεπαγρύπνησης, η οποία μορφοποιήθηκε λειτουργικώς το 1971. Ίδρυσε το Κέντρο Παρακολούθησης της Ουψάλας (Uppsala Monitoring Centre – UMC), με το οποίο συνεργάζονται περισσότερες από 90 χώρες και το οποίο διατηρεί τη Διεθνή Τράπεζα Δεδομένων (WHO International Database). Μέχρι τον Ιανουάριο του 2009 στην τράπεζα είχαν καταχωριστεί 4,6 εκατομμύρια αναφορές, οι οποίες αυξάνονται κατά 250.000 ανά έτος.

Το 1984 ιδρύθηκε η Διεθνής Εταιρεία Φαρμακοεπιδημιολογίας (International Society of Pharmacoepidemiology – ISPE) και το 1992 η Διεθνής Εταιρεία Φαρμακοεπαγρύπνησης (International Society of Pharmacovigilance – ISOP), οι οποίες είναι Επιστημονικές Εταιρείες. Το 1997 έλαβε χώρα στο Ερίτσε της Σικελίας, με πρωτοβουλία του Κέντρου Παρακολούθησης της Ουψάλας, ένα διεθνές συνέδριο με συμμετοχή φορέων από 34 χώρες. Αποτέλεσμα του συνεδρίου ήταν η Διακήρυξη του Ερίτσε για την αποτελεσματική επικοινωνία στη φαρμακοεπαγρύπνηση.

Η Ευρωπαϊκή Ένωση έχει δημιουργήσει το δικό της σχήμα φαρμακοεπαγρύπνησης του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (European Medicine Agency – EMA). Η υπηρεσία της φαρμακοεπαγρύπνησης αναπτύσσει και διατηρεί τράπεζα δεδομένων με όλες τις ύποπτες ανεπιθύμητες ενέργειες που καταγράφονται στην Ε.Ε. Το σύστημα ονομάζεται Eudravigilance και περιλαμβάνει ξεχωριστές τράπεζες δεδομένων για τους ανθρώπους και τα ζώα.

Ο EMA απαιτεί από τους υπευθύνους κυκλοφορίας των φαρμάκων να υποβάλλουν ηλεκτρονικά όλες τις αναφορές που λαμβάνουν. Ακολουθούνται ο κανονισμός EC Regulation No 726/2004 και οι οδηγίες EU Directive 2001/83/EC για τα φάρμακα ανθρώπινης χρήσης και οι οδηγίες EU Directive 2001/82/EC για τα ζωικής χρήσης.
Όλα τα κράτη-μέλη έχουν τις δικές τους εθνικές επιτροπές φαρμακοεπαγρύπνησης, οι οποίες συμμετέχουν στη Eudravigilance. Στην επιτροπή φαρμακοεπαγρύπνησης του ΕΟΦ από το 2001 μέχρι το 2007 είχαν κατατεθεί 8.850 αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών, οι οποίες προέρχονταν από επαγγελματίες υγείας και φαρμακευτικές εταιρείες. Με τον ισχύοντα κανονισμό, οι φαρμακευτικές εταιρείες που είναι υπεύθυνες για την κυκλοφορία φαρμάκων στην Ε.Ε. είναι υποχρεωμένες να διαθέτουν τμήμα φαρμακοεπαγρύπνησης και να υποβάλλουν στις εθνικές επιτροπές σχολιασμένες τις ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες με οποιονδήποτε τρόπο λαμβάνουν γνώση. Αλλά και τα νοσοκομεία είναι υποχρεωμένα να έχουν ξεχωριστή ή ως μέρος της Επιτροπής Φαρμάκων Επιτροπή Φαρμακοεπαγρύπνησης.

Η φαρμακοεπαγρύπνηση είναι η τελική και διαρκής φάση της έγκρισης κυκλοφορίας ενός φαρμάκου. Επειδή ο αριθμός των ασθενών που συμμετέχουν στις κλινικές μελέτες πριν από την έγκριση της κυκλοφορίας ενός φαρμάκου είναι μικρός και οι ίδιοι οι ασθενείς αυστηρά επιλεγμένοι, οι λιγότερο συχνές και συνήθως βαρύτερες ανεπιθύμητες ενέργειες δεν εμφανίζονται στη φάση αυτή. Η φαρμακοεπαγρύπνηση μετά την έγκριση κυκλοφορίας ενός φαρμάκου χρησιμοποιεί εργαλεία και μεθόδους έρευνας για να αναγνωρίσει άγνωστες ανεπιθύμητες ενέργειες. Η κύρια πηγή συλλογής των ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων, μετά την έγκριση της κυκλοφορίας τους, είναι η αυθόρμητη αναφορά τους από αυτούς που τις παρατηρούν.

Ο ρόλος των επαγγελματιών υγείας είναι πρωταγωνιστικός στην αναφορά των ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων. Οι γιατροί καλούνται να αναγνωρίσουν εάν ένα ανεπιθύμητο σύμβαμα σε κάποιον ασθενή που βρίσκεται υπό φαρμακευτική αγωγή παρουσιάζει αιτιολογική συσχέτιση με τα φάρμακα τα οποία αυτός λαμβάνει ή αποτελεί σύμπτωμα της νόσου του. Ο κλινικός ιατρός πρέπει να σκέφτεται την πιθανότητα μιας ανεπιθύμητης ενέργειας, ακόμα κι αν αυτή δεν έχει προαναφερθεί για το συνταγογραφημένο φάρμακο, και να πραγματοποιεί εκτίμηση αιτιότητας βάσει έγκυρων και κοινά αποδεκτών κριτηρίων.

Μέσο για την αυθόρμητη αναφορά και γνωστοποίηση των ανεπιθύμητων ενεργειών προς τον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων είναι η Κίτρινη Κάρτα. Η Κίτρινη Κάρτα υπάρχει σε όλες τις χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Η συμπλήρωσή της είναι απλή και σύντομη, ενώ οι πληροφορίες που περιέχονται σε αυτήν είναι εμπιστευτικές και ο ΕΟΦ τις διαχειρίζεται με ιδιαίτερη ευαισθησία.

Μελέτες έχουν καταδείξει ότι διάφορες κατηγορίες επαγγελματιών υγείας παρατηρούν διαφορετικά προβλήματα, τα οποία σχετίζονται με τη χρήση φαρμάκων, η καθεμιά από τη σκοπιά της. Ωστόσο, όταν λαμβάνονται αναφορές από όλους τους επαγγελματίες υγείας, αυξάνεται η πιθανότητα να ανιχνευθεί ολόκληρο το φάσμα των επιπλοκών που σχετίζονται με τη φαρμακευτική αγωγή. Για να υπάρχει αντιπροσωπευτική εικόνα της πραγματικότητας, όλοι οι φορείς ενός συστήματος υγείας, όπως τα ιδιωτικά και δημόσια νοσοκομεία, οι οικογενειακοί γιατροί, οι οίκοι ευγηρίας, τα κέντρα αποκατάστασης και τα κέντρα παραδοσιακής ιατρικής, πρέπει να συμμετέχουν.

Όπου χρησιμοποιούνται φάρμακα, χρειάζεται να υπάρχει αυξημένη ετοιμότητα για παρατήρηση και αναφορά ανεπιθύμητων φαρμακευτικών συμβαμάτων.
Η φαρμακοεπαγρύπνηση, από την πλευρά τόσο των φαρμακευτικών εταιρειών όσο και των κρατικών οργανισμών, περιλαμβάνει τη συλλογή, την καταγραφή, τον ποιοτικό έλεγχο, τη συσχέτιση και την ανάλυση των αυθόρμητων αναφορών. Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών στηρίζεται στην εγκυρότητα των αναφορών, στην αιτιατή συσχέτιση, στο αποτέλεσμα και στη βαρύτητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, στην προειδοποιητική σημασία της και στην επίδρασή της στη σχέση ωφέλειας – κινδύνου του φαρμάκου.

Όταν εντοπιστεί ένα σοβαρό θέμα ασφάλειας του φαρμάκου ξεκινά ενδελεχής έρευνα, η οποία συχνά οδηγεί σε ρυθμιστικές πράξεις που εκτείνονται από αλλαγές στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) μέχρι την ανάκληση της άδειας κυκλοφορίας του.

Η φαρμακοεπαγρύπνηση είναι κύριας σημασίας για αυτούς που συντάσσουν τις οδηγίες και τις ΠΧΠ για την ορθολογική χρήση των φαρμάκων. Καίριο σημείο είναι η αβεβαιότητα της εκτίμησης των μεμονωμένων αναφορών, η οποία μπορεί να φέρει σε αντιπαράθεση την Πολιτεία, η οποία θέλει να προστατέψει τους ασθενείς από την έκθεση σε όλο και πιο ισχυρά φάρμακα, και τη φαρμακοβιομηχανία, που θέλει ένα επιτυχημένο φάρμακο. Από τη φαρμακοεπαγρύπνηση, όμως, ωφελείται και η φαρμακοβιομηχανία, η οποία με την έγκαιρη προσαρμογή των όρων κυκλοφορίας και χορήγησης των φαρμάκων μπορεί να μειώσει τις απαιτήσεις αποζημίωσης που εγείρονται εξαιτίας βλαπτικών επιδράσεων των φαρμάκων. Τη φαρμακοβιομηχανία τη συμφέρει ιδιαίτερα η εφαρμογή της φαρμακοεπαγρύπνησης σε ειδικά ευαίσθητους πληθυσμούς, όπως οι έγκυοι, τα νήπια και οι υπερήλικες, καθώς και κατηγορίες φαρμάκων από τα μη συνταγογραφούμενα μέχρι τα τοξικά αντινεοπλασματικά.

Οι δράσεις που αναλαμβάνονται όταν επιβεβαιωθεί ένα ζήτημα προέρχονται είτε από κοινού από την Πολιτεία και την ενδιαφερόμενη φαρμακευτική εταιρεία είτε μεμονωμένα από την κάθε πλευρά και μπορεί να είναι εκούσιες ή επιβεβλημένες. Στοχεύουν πάντα στο να καταστήσουν ασφαλέστερη τη χρήση του φαρμάκου. Οι δράσεις αυτές μπορεί να αφορούν:

Στην πληροφόρηση για το φάρμακο, όπως:
• αλλαγές στη συσκευασία του φαρμάκου,
• αλλαγές στην επισήμανση της συσκευασίας,
• αλλαγές στην επίσημη μονογραφία του φαρμάκου,
• μείωση της συνιστώμενης δόσης,
• αφαίρεση ενδείξεων,
• περιορισμός των πληθυσμιακών ομάδων λήψεως,
• νέα αντένδειξη,
• προειδοποίηση για αλληλεπιδράσεις,
• χρήση του φαρμάκου ως δεύτερη ή τρίτη επιλογή, αντί για πρώτη επιλογή θεραπείας,
• συγχορήγηση με άλλο φάρμακο για την πρόληψη ή θεραπεία της ανεπιθύμητης ενέργειας,
• συστάσεις για περιοδικούς εργαστηριακούς ελέγχους και κλινική παρακολούθηση,
• αποστολή επιστολών του τύπου «αγαπητέ γιατρέ» ή «αγαπητέ επαγγελματία υγείας» ή «αγαπητέ φαρμακοποιέ»,
• έκδοση Δελτίων Τύπου,
• ανάρτηση σημειώσεων ή μηνυμάτων στους ηλεκτρονικούς ιστοτόπους,
• απευθείας ενημέρωση των ιατρών από τους φαρμακευτικούς αντιπροσώπους.
Σε περιορισμούς στην προμήθεια του φαρμάκου, όπως:
• αλλαγές στους τρόπους διάθεσης,
• περιορισμός των συνταγογραφούντων,
• περιορισμός πρώτης συνταγογράφησης,
• περιορισμός επανασυνταγογράφησης,
• περιορισμός τρόπων (μεθόδων) συνταγογράφησης,
• περιορισμός νοσοκομειακής χορήγησης,
• συνταγογράφηση μόνο από ειδικούς,
• αλλαγή διάθεσης από μη συνταγογραφούμενο σε συνταγογραφούμενο,
• υποχρεωτικός εργαστηριακός έλεγχος,
• έγγραφη αιτιολόγηση του συνταγογραφούντος για την ένδειξη χορήγησης,
• χορήγηση έπειτα από έγκριση ειδικής επιτροπής,
• υπογεγραμμένη από τον ασθενή κατόπιν ενημέρωσης συναίνεση,
• απόσυρση ασθενών από την αγωγή,
• υποχρεωτική λήψη μέτρων κατά τη διάρκεια της αγωγής.
Σε τροποποιήσεις στο ίδιο το φάρμακο, όπως:
• αλλαγές στη δραστική ουσία,
• αφαίρεση ή υποκατάσταση μιας εκ των δραστικών ενός σταθερού συνδυασμού,
• αλλαγή της γαληνικής μορφής του φαρμάκου,
• αλλαγή στους όρους φύλαξης και διατήρησης,
• αλλαγή στους τρόπους παρασκευής και προετοιμασίας χορήγησης.
Σε περιορισμούς εμπορίας, όπως:
• απόσυρση μιας δραστικής ουσίας, ενός φαρμακευτικού προϊόντος, μιας μορφής,
• προσωρινή ή μόνιμη αναστολή των πωλήσεων,
• διακοπή της παραγωγής και της διάθεσης,
• απόσυρση των αποθεμάτων από τις φαρμακαποθήκες, τα φαρμακεία, τους ασθενείς.

Όπως στη χρήση των φαρμάκων έτσι και στη φαρμακοεπαγρύπνηση αναμειγνύονται και ενδιαφέρονται πολλοί: Οι ασθενείς ως χρήστες των φαρμάκων, οι ιατροί, οι φαρμακοποιοί, οι νοσηλευτές και γενικώς όσοι επαγγελματίες υγείας σχετίζονται με τα φάρμακα. Οι εθνικοί και διεθνείς οργανισμοί που ρυθμίζουν την κυκλοφορία των φαρμάκων και είναι υπεύθυνοι για την παρακολούθηση και την ασφάλεια των φαρμάκων. Οι φαρμακευτικές εταιρείες που είναι υπεύθυνες για την ασφάλεια των προϊόντων τους.

Οι εξελίξεις στο εμπόριο των φαρμάκων και οι νέες πρακτικές στη διακίνησή τους διαρκώς εγείρουν νέα ζητήματα ασφαλείας. Το έργο της φαρμακοεπαγρύπνησης γίνεται πιο σύνθετο και πολύπλοκο. Καλείται να αντιμετωπίσει ζητήματα που προκύπτουν από την παράνομη διακίνηση φαρμάκων και ουσιών, την αυξανόμενη πρακτική της αυτοθεραπείας, τις άλογες και ανασφαλείς πρακτικές δωρεάς φαρμάκων, την ευρεία παρασκευή και πώληση κίβδηλων και ποιοτικώς υποδεέστερων φαρμάκων, τη διάδοση της χρήσης παραδοσιακών φαρμάκων πέραν του αρχικού τους τόπου, την αυξημένη χρήση παραδοσιακών φαρμάκων ή βοτάνων σε συνδυασμό με σύγχρονα φάρμακα με άγνωστη πιθανότητα αλληλεπιδράσεων, καθώς και από τη διαρκώς επεκτεινόμενη αλληλοκάλυψη μεταξύ φαρμάκων, τροφών, συμπληρωμάτων, ιατρικών σκευασμάτων και κοσμητικών.

Μέσα σε αυτόν τον κυκεώνα της παραγωγής, της διακίνησης και της χρήσης των φαρμάκων, οι επαγγελματίες υγείας και οι ιατροί ειδικότερα οφείλουν να υπηρετούν και να προωθούν την ορθολογική, αποτελεσματική και ασφαλή χρήση των φαρμάκων. Η συμβολή τους μπορεί να είναι πολλαπλή: συνταγογραφούν φάρμακα εγνωσμένης προέλευσης και ποιότητας, παρακολουθούν και καταγράφουν τις επιδράσεις των φαρμάκων στους ασθενείς, αναφέρουν τις παρατηρήσεις τους, φροντίζουν να ενημερώνονται και συμμετέχουν στην εκτίμηση της σημασίας των ανεπιθύμητων ενεργειών και στη λήψη των αναγκαίων μέτρων.

Abstract
Ntaountakis E, Apostolakis I. Pharmacovigilance. Iatrika Analekta 2010, 3:309-312
Pharmacovigilance is defined as the science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other possible drug-related problems. The principal aims of pharmacovigilance programs are to improve patient care and safety in relation to the use of medicines and all medical and paramedical interventions, to improve public health and safety in relation to the use of medicines, to contribute to the assessment of benefit, harm effectiveness and risk of medicines, encouraging their safe, rational and more effective (including cost-effective) use, and to promote understanding, education and clinical training in pharmacovigilance and its effective communication to health professionals and the public.

Bιβλιογραφία

Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis and management. The Lancet, 2000; 356:1.255 – 1.259.
The Importance of Pharmacovigilance: Safety Monitoring of medicinal products. WHO Publications, Geneva, 2002.
Safety of Medicines. A guide to detecting and reporting adverse drug reactions. Why health professionals need to take action. WHO Publications, Geneva, 2002.
Van Grootheest AC, de Jong-van den Berg LTW. The role of hospital and community pharmacists in pharmacovigilance. Research in Social and Administrative Pharmacy, 2005; 1:126 – 133.]
The Safety of Medicines in Public Health Programs: Pharmacovigilance an essential tool. WHO Publications, Geneva, 2006.
Montastruc J-L, et al. Pharmacovigilance for evaluating adverse drug reactions: value, organization and methods. Joint Bone Spine, 2006; 73:629 – 632.
Weaver J, Willy M, Avigan M. Informatic Tools and Approaches in Postmarketing Pharmacovigilance Used by FDA. The AAPS Journal, 2008; 10:35 – 41.
Rehan HS, Chopra D, Kakkar AK. Physician’s guide to pharmacovigilance: Terminology and causality assessment. European Journal of Internal Medicine, 2009; 20:3 – 8.
The Uppsala Monitoring Centre (www.who-umc.org).
Eudravigilance (www.eudravigilance.emea.europa.eu).
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων (www.eof.gr).