HYGEIA Hospital
ΜΗΤΕΡΑ
Παίδων ΜΗΤΕΡΑ
ΛΗΤΩ Μαιευτικό, Γυναικολογικό & Χειρουργικό Κέντρο
Y-Logimed Α.Ε.
AlfaLab | Kέντρο Μοριακής Βιολογίας & Κυτταρογενετικής
Beatific® | Super-effective Anti-aging Skincare for Face - Eyes - Body

Ηπατολογία

Ηπατοκυτταρικός καρκίνος: σύγχρονες απόψεις

Ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος (ΗΚΚ) αποτελεί σήμερα τον έκτο πιο συχνό καρκίνο παγκοσμίως, με 750.000 νέες περιπτώσεις τον χρόνο (7% του συνόλου) και την τρίτη αιτία με καρκίνο σχετιζόμενου θανάτου (περίπου 700.000).

 

Γράφουν οι
Δημήτριος Τσαντούλας

Επ. Καθηγητής Παν/μίου Αθηνών, Διεθυντής Ηπατολογικού Τμήματος ΥΓΕΙΑ
Αρκάδιος Ρουσάκης
Ακτινολόγος, Διευθυντής Τμήματος Αξονικής & Μαγνητικής Τομογραφίας ΥΓΕΙΑ & ΜΗΤΕΡΑ
Ελευθερία Κατσαμάγκου
Παθολογοανατόμος, Συνεργάτις ΥΓΕΙΑ
Γεώργιος Τζίμας
Χειρουργός, Υπεύθυνος Τμήματος Χειρουργικής Ήπατος – Χοληφόρων ΥΓΕΙΑ
Μιχαήλ Γλυνός
Ακτινολόγος, Διευθυντής Τμήματος Επεμβατικής Ακτινολογίας ΥΓΕΙΑ
Έλενα Βεζαλή
Παθολόγος – Ηπατολόγος, Συνεργάτις Ηπατολογικού Τμήματος ΥΓΕΙΑ

Ο ΗΚΚ αντιπροσωπεύει το 90% των πρωτοπαθών καρκίνων του ήπατος και δεν θα πρέπει η ονομασία του να περιλαμβάνει τον όρο CπρωτοπαθήE αφού ένας ΗΚΚ είναι εξ ορισμού πρωτοπαθής.

Ο ΗΚΚ είναι επομένως ένα πολύ σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας και παγκοσμίως και για τη χώρα μας, αυξανόμενος σε συχνότητα με την πρόοδο της ηλικίας, με αιχμή γύρω στα 70, με ισχυρή υπεροχή των αρρένων (σχέση αρρένων – θηλέων περίπου 2,4) και με καθαρή γεωγραφική κατανομή (υπεροχή κυρίως Ανατολικής Ασίας, υποσαχάριας Αφρικής, Νότιας Ευρώπης).

Περίπου το 90% του ηπατοκυτταρικού καρκίνου συνδέεται με ένα γνωστό υποκείμενο παράγοντα κινδύνου (χρόνια ιογενής ηπατίτιδα Β και C, κατάχρηση αλκοόλ, έκθεση σε αφλατοξίνη). Όλοι οι αιτιολογικοί τύπου κίρρωσης είναι δυνατόν να επιπλακούν με ανάπτυξη ΗΚΚ. Γενικά το 1/3 των ασθενών με κίρρωση θα αναπτύξει ΗΚΚ κατά τη διάρκεια της ζωής του (1%-8% το χρόνο, 2% αυτών με HBV λοίμωξη, 3%-8% αυτών με HCV λοίμωξη). Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η συχνότητα ανάπτυξης ΗΚΚ αυξάνεται παράλληλα με την αύξηση της πυλαίας υπέρτασης και της απώλειας ελαστικότητας του ήπατος.

Πρόσφατες μελέτες έχουν κατατάξει το κάπνισμα μεταξύ των ισχυρών παραγόντων κινδύνου, όπως και τις HIV λοιμώξεις. Κατά τα τελευταία χρόνια, έχει γίνει αρκετή πρόοδος σε κλινικές, διαγνωστικές και θεραπευτικές παραμέτρους του ΗΚΚ, που οδήγησαν την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Μελέτης του Ήπατος να εκδώσει, σε συνεργασία με τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό για Έρευνα και Θεραπεία του Καρκίνου, οδηγία για την κλινική πρακτική και την αντιμετώπιση του ΗΚΚ. Με βάση αυτήν την οδηγία, θα αναφερθούν οι σύγχρονες απόψεις για τη διάγνωση, τη σταδιοποίηση, τη θεραπεία και την πρόληψη του ΗΚΚ.

Σύγχρονες απεικονιστικές μέθοδοι και αλγόριθμοι για τη διάγνωση του ΗΚΚ
Η διάγνωση του ΗΚΚ εξακολουθεί να αποτελεί μεγάλη πρόκληση για τη σύγχρονη ιατρική απεικόνιση. Ο βασικός σκοπός της τακτικής απεικονιστικής παρακολούθησης των ασθενών με κίρρωση του ήπατος ή με χρόνια ηπατίτιδα χωρίς κίρρωση (στρατηγική που θεωρείται δικαιολογημένη και συμφέρουσα εφόσον ο υπολογιζόμενος κίνδυνος ανάπτυξης ΗΚΚ είναι ?1,5%/έτος), είναι η πρώιμη διάγνωση του ΗΚΚ, όταν η μέγιστη διάμετρός του δεν υπερβαίνει τα 3 εκ. ή ιδανικά τα 2 εκ., οπότε η πρόγνωση είναι καλύτερη και οι θεραπευτικές επιλογές πιο αποτελεσματικές.

Το υπερηχογράφημα (ΥΓ) είναι μια εύχρηστη και ευρέως διαθέσιμη απεικονιστική μέθοδο για την τακτική παρακολούθηση των ασθενών με κίρρωση. Σε αυτό θα πρέπει να συμπεριλαμβάνεται η μελέτη με τεχνική έγχρωμου Doppler, ενώ τα τελευταία χρόνια το ΥΓ με ειδική σκιαγραφική ουσία έχει, σε αρκετές μελέτες, αποδειχθεί χρήσιμο στη διάγνωση του ΗΚΚ.

Ωστόσο, σύμφωνα με τις πρόσφατα (2010) αναθεωρημένες οδηγίες της Αμερικανικής Εταιρείας για τη Μελέτη των Παθήσεων του Ήπατος (AASLD), το ΥΓ με σκιαγραφική ουσία δεν συνιστάται πλέον για τη διάγνωση του ΗΚΚ, λόγω υψηλού ποσοστού ψευδώς θετικών ευρημάτων.

Ακριβής απεικονιστική διάγνωση του ΗΚΚ είναι εφικτή, χωρίς να είναι αναγκαία η επιβεβαίωση με βιοψία, όταν τα απεικονιστικά ευρήματα είναι τυπικά. Μέθοδοι εκλογής είναι η αξονική τομογραφία (ΑΤ) ή η μαγνητική τομογραφία (ΜΤ) με ταχεία ενδοφλέβια έγχυση σκιαγραφικού (CδυναμικήE ΑΤ ή ΜΤ) σε τέσσερις σαρώσεις-φάσεις: πριν από την έγχυση του σκιαγραφικού, αρτηριακή φάση (20-25 sec μετά την έγχυση του σκιαγραφικού), πυλαία φάση (40-50 sec μετά την έγχυση), φλεβική φάση (60-70 sec μετά την έγχυση) και καθυστερημένη φάση (2-2,5 min μετά την έγχυση). Και με τις δύο μεθόδους (είτε ΑΤ είτε ΜΤ), κατά την αρτηριακή φάση ο ΗΚΚ προσλαμβάνει τη σκιαγραφική ουσία εντονότερα σε σύγκριση με το γύρω ηπατικό παρέγχυμα και αυτή η σκιαγραφική ενίσχυση μπορεί να είναι ομοιογενής (κυρίως σε μικρούς όγκους) ή ανομοιογενής και συνήθως περιφερική.

Στη φλεβική φάση ο ΗΚΚ τυπικά συγκρατεί το σκιαγραφικό σε μικρότερο βαθμό από το ηπατικό παρέγχυμα. Αυτή ή έκπλυση του σκιαγραφικού παραμένει και στην καθυστερημένη φάση της «δυναμικής μελέτης», ενώ μερικές φορές είναι εμφανής μόνο σε αυτήν.

Αυτή η αιμοδυναμική συμπεριφορά (πρώιμη σκιαγραφική ενίσχυση στην αρτηριακή φάση σε συνδυασμό πάντα με έκπλυση του σκιαγραφικού στη φλεβική ή καθυστερημένη φάση) έχει υψηλή ειδικότητα για τη διάγνωση του ΗΚΚ.

Ωστόσο, παρόμοια «αιμοδυναμική συμπεριφορά» μπορεί να εμφανίζουν καλοήθεις ή δυσπλαστικοί όζοι, καθώς και άλλες καλοήθεις καταστάσεις (όπως αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, ψευδοανευρύσματα των ενδοηπατικών κλάδων της ηπατικής αρτηρίας, αιμαγγειώματα, καθώς και περιοχικές διαταραχές της αγγείωσης του ήπατος). Αντίθετα, περίπου 10% των ΗΚΚ εμφανίζει πρόσληψη του σκιαγραφικού σε μικρότερο βαθμό από το γύρω παρέγχυμα, τόσο κατά την αρτηριακή όσο και κατά τη φλεβική φάση.

Στις περισσότερες από αυτές τις περιπτώσεις, πρόκειται για όγκους
Λόγω της μεγάλης σημασίας της ΑΤ και της ΜΤ, οι εξετάσεις αυτές επιβάλλεται να εκτελούνται σε κέντρα που διαθέτουν πείρα και πληρούν όλες τις απαιτούμενες προϋποθέσεις: κατάλληλος εξοπλισμός (πολυτομικός αξονικός τομογράφος, μαγνητικός τομογράφος ισχύος 1,5 ή 3 Tesla), εφαρμογή καθιερωμένων πρωτοκόλλων απεικόνισης, χορήγηση της κατάλληλης σκιαγραφικής ουσίας στην απαιτούμενη δόση και με τον κατάλληλο τρόπο, σωστός χρόνος των διαδοχικών σαρώσεων της δυναμικής μελέτης.

Ακόμα κι αν εκπληρώνονται όλες αυτές οι προϋποθέσεις, είναι αναπόφευκτο να υπάρχουν ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα στην αρχική απεικονιστική διερεύνηση, αν και στις περισσότερες από αυτές τις περιπτώσεις είναι εφικτή η διάγνωση του ΗΚΚ στους αμέσως επόμενους επανελέγχους, προτού ο όγκος αυξηθεί σημαντικά σε μέγεθος.
Γενικά, η ΜΤ θεωρείται ανώτερη της ΑΤ και του ΥΓ, ιδίως για τη διάγνωση ΗΚΚ με διάμετρο μικρότερη των 2 εκ.

Σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες, στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν ΥΓ με σκιαγραφικό και ΜΤ για την αξιολόγηση βλαβών διαμέτρου

Όμως, αν μία από τις δύο έδινε αμφίβολα ευρήματα, η πιθανότητα ψευδώς αρνητικής διάγνωσης για ΗΚΚ ήταν μεγαλύτερη από 50%. Οι αναλύσεις των αποτελεσμάτων αυτών των μελετών καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η χρήση μίας μόνο μεθόδου με ενδοφλέβια έγχυση σκιαγραφικού, έχει χαμηλότερη PPV (αν και >90%) σε σύγκριση με την εφαρμογή δύο διαφορετικών μεθόδων.

Η ευαισθησία του συνδυασμού δύο μεθόδων ήταν μεταξύ 21,5% και 37% και η ειδικότητα 100%. Επίσης, δύο άλλες μελέτες έδειξαν ότι η τακτική διαδοχικών επανελέγχων με μια μέθοδο, μπορεί να περιορίσει την ανάγκη για βιοψία. Χρησιμοποιώντας διαδοχικούς επανελέγχους με μία μέθοδο αντί για δύο μεθόδους στην ίδια χρονική περίοδο, η ευαισθησία βελτιώθηκε στο 74%-80%, αλλά η ειδικότητα υποχώρησε στο 89%-97%. Ωστόσο, όταν οι απεικονιστικά άτυπες βλάβες υποβάλλονταν σε βιοψία, η ειδικότητα αποκαθίστατο στο 100%.

Σύμφωνα με έναν ευρέως αποδεκτό και πρόσφατα αναθεωρημένο αλγόριθμο απεικονιστικής παρακολούθησης ασθενών με κίρρωση ή χρόνια ηπατίτιδα Β, ως εξέταση πρώτης γραμμής θεωρείται το ΥΓ, το οποίο πρέπει να επαναλαμβάνεται κάθε 6 μήνες.

Αν με το ΥΓ ανιχνευθεί στο ήπαρ βλάβη ύποπτη για ΗΚΚ με διάμετρο μικρότερη του 1 εκ., προτείνεται επανέλεγχος με την ίδια μέθοδο ανά χρονικά διαστήματα 3 μηνών. Εφόσον η βλάβη παραμένει σταθερή σε μέγεθος επί 18-24 μήνες, ο ασθενής επανεντάσσεται στο βασικό πρωτόκολλο παρακολούθησης (ΥΓ ανά 6 μήνες). Αντίθετα, αν η βλάβη αυξηθεί σε μέγεθος ή έχει εξαρχής διάμετρο >1 εκ., τότε θα πρέπει να διερευνηθεί με δυναμική πολυτομική ΑΤ ή δυναμική ΜΤ, με την τεχνική που περιγράφεται παραπάνω. Στην περίπτωση που τα απεικονιστικά ευρήματα είναι τυπικά για ΗΚΚ (όπως περιγράφεται παραπάνω) στην εξέταση που έγινε (ΑΤ ή ΜΤ), η διάγνωση του ΗΚΚ θα πρέπει να θεωρείται δεδομένη και δε χρειάζεται καμία επιπρόσθετη διερεύνηση.

Αν, όμως, τα απεικονιστικά ευρήματα δεν είναι τυπικά για ΗΚΚ και, επιπρόσθετα, έχει αποκλειστεί η περίπτωση του αιμαγγειώματος, τότε θα πρέπει να επιλεγεί μία από τις εξής δύο στρατηγικές:

1. Διενέργεια μιας δεύτερης δυναμικής μελέτης με διαφορετική απεικονιστική μέθοδο: στην περίπτωση που στη δεύτερη αυτή εξέταση τα ευρήματα είναι τυπικά για ΗΚΚ, η διάγνωση επιβεβαιώνεται. Αν όχι, συνιστάται βιοψία.

2. Διαδερμική βιοψία χωρίς τη διενέργεια δυναμικής μελέτης με άλλη μέθοδο. Η βιοψία μπορεί να θέσει τη διάγνωση του ΗΚΚ ή άλλου τύπου αλλοίωσης ή να κριθεί «μη διαγνωστική». Στην τελευταία περίπτωση, οι επιλογές περιλαμβάνουν επανάληψη της βιοψίας ή τακτικό επανέλεγχο με δυναμικές απεικονιστικές μεθόδους.
Όσον αφορά στη διαδερμική βιοψία ηπατικής βλάβης ύποπτης για ΗΚΚ, αυτή γίνεται με ΥΓ ή ΑΤ καθοδήγηση, με σκοπό τη λήψη ενός τουλάχιστον ιστοτεμαχιδίου.

Απαιτείται χρήση κόπτουσας βελόνας (τύπου «Tru-Cut») 14 ή 16G. Τονίζεται ότι υλικό αναρρόφησης (FNA) σπάνια επαρκεί για αξιόπιστη διάγνωση ή αποκλεισμό του ΗΚΚ. Ακόμη και με τη λήψη ιστοτεμαχιδίου, σε ποσοστό 10% οι βιοψίες καταλήγουν σε ψευδώς αρνητικό αποτέλεσμα, ιδίως αν η διάμετρος της βλάβης είναι
Εκτός από τις συνήθεις ενώσεις του γαδολινίου, που κατανέμονται μόνο στον εξωκυττάριο χώρο και χρησιμοποιούνται ως σκιαγραφικά μέσα στη δυναμική ΜΤ, τα τελευταία χρόνια αξιολογήθηκαν και άλλου τύπου σκιαγραφικές ουσίες για χρήση στη ΜΤ, με σκοπό τη βελτίωση της διαφορικής διάγνωσης των εστιακών ηπατικών αλλοιώσεων και ειδικότερα την ακριβέστερη διάγνωση των ΗΚΚ που εμφανίζουν άτυπη αιμοδυναμική συμπεριφορά.

Από τις ενώσεις αυτές, ορισμένες συγκεντρώνονται εκλεκτικά στα ηπατοκύτταρα και στη συνέχεια απεκκρίνονται μέσω του χοληφόρου συστήματος, ενώ άλλες προσλαμβάνονται εκλεκτικά από τα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος (κύτταρα Kuppfer). Από αυτές τις ειδικές παραμαγνητικές ουσίες, σήμερα παραμένουν εμπορικά διαθέσιμες μόνο δύο, η Gadobenate dimeglumine (Gd-BOPTA, MultiHance, Bracco) και η Gadoxetate disodium (Gd-EOB-DTPA, Primovist, Bayer).

Αυτές, χάρη στα ιδιαίτερα φαρμακοκινητικά τους χαρακτηριστικά, μπορούν να χρησιμοποιηθούν στο πλαίσιο της ίδιας εξέτασης ΜΤ, χορηγούμενες ταχέως ενδοφλεβίως, τόσο για «δυναμική μελέτη» (αντί των συνήθων ενώσεων γαδολινίου) όσο και για επανέλεγχο του ήπατος σε καθυστερημένη (ηπατοχολική) φάση. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι αυτά τα ειδικού τύπου σκιαγραφικά βελτιώνουν σημαντικά τη διαγνωστική ακρίβεια της ΜΤ για τη διάγνωση του ΗΚΚ, ιδίως σε ασθενείς με κίρρωση.

Ειδικότερα, σε μια πρόσφατη μελέτη η ΜΤ με ενδοφλέβια χορήγηση Primovist είχε ευαισθησία 85% και ειδικότητα 88% για τη διάγνωση ΗΚΚ σε ασθενείς με κίρρωση, ενώ οι αντίστοιχες επιδόσεις της πολυτομικής ΑΤ 64 τομών και τεσσάρων φάσεων ήταν 69% και 74%. Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η ενσωμάτωση ακολουθιών τεχνικής διάχυσης στην εξέταση της ΜΤ βελτιώνει επίσης την ακρίβεια της ΜΤ, ιδιαίτερα όταν συνδυάζεται με τη χρήση αυτών των ειδικών σκιαγραφικών ουσιών (εικόνα 1).

 

 

 

Ωστόσο, θα πρέπει να σημειωθεί ότι, μέχρι σήμερα, η χρήση των ειδικών ηπατοτρόπων σκιαγραφικών ουσιών και της τεχνικής διάχυσης της ΜΤ δεν έχει ενσωματωθεί στις επίσημες κατευθυντήριες οδηγίες των αρμόδιων ευρωπαϊκών και αμερικανικών φορέων (EASL, AASLD).

 

 

 

 

Συμπερασματικά, η απεικονιστική διάγνωση του ΗΚΚ είναι δυσκολότερη σε ασθενείς με κίρρωση παρά σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα, αλλά χωρίς κίρρωση. Δεδομένα από πρόσφατες μελέτες καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η ΜΤ με ενδοφλέβια χορήγηση ειδικής ηπατοτρόπου σκιαγραφικής ουσίας, σε συνδυασμό με ακολουθία διάχυσης, αλλά και τις συμβατικές ακολουθίες παλμών, αποτελεί την εξέταση εκλογής για τη διάγνωση του ΗΚΚ, ιδίως σε κιρρωτικούς ασθενείς. Οι διαγνωστικές της επιδόσεις έχουν αποδειχθεί καλύτερες από εκείνες της πολυτομικής ΑΤ τεσσάρων φάσεων με έγχυση σκιαγραφικού.

 

 

Παθολογοανατομική διάγνωση
Μακροσκοπικά τα ηπατοκυτταρικά καρκινώματα μπορεί να αφορούν είτε σε μονήρεις όγκους είτε σε πολλαπλούς όζους διάσπαρτους στο ηπατικό παρέγχυμα. Ορισμένοι όγκοι είναι περίγραπτοι, κυρίως σε κιρρωτικό ήπαρ, ενώ άλλοι εμφανίζουν διηθητικό πρότυπο ανάπτυξης προς το γειτονικό παρέγχυμα. Όπως οι δυσπλαστικοί όζοι, έτσι και τα καρκινώματα είναι συνήθως μεγαλύτερης διαμέτρου από τους κιρρωτικούς όζους και μπορεί να διαφέρουν σε χροιά και σύσταση.

Μικροσκοπικά τα κύτταρα του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος ομοιάζουν στα φυσιολογικά ηπατικά κύτταρα αναλογικά με το βαθμό διαφοροποίησης του καρκινώματος. Δυσκολίες στη διάγνωση των ηπατοκυτταρικών καρκινωμάτων προκύπτουν στα καλής διαφοροποίησης καρκινώματα, τα οποία συχνά είναι δύσκολο να διαφοροδιαγνωστούν από καλοήθεις ηπατικές εστιακές αλλοιώσεις όπως είναι το ηπατοκυτταρικό αδένωμα ή οι δυσπλαστικοί όζοι, καθώς και στα χαμηλής διαφοροποίησης ή αδιαφοροποίητα ηπατοκυτταρικά καρκινώματα τα οποία μοιάζουν με χαμηλής διαφοροποίησης χολαγγειοκαρκινώματα ή μεταστατικά καρκινώματα στο ήπαρ.

Οι δυσκολίες είναι εντονότερες όσο μικρότερο είναι το μέγεθος του βιοπτικού υλικού (βιοψίες διά βελόνης), ενώ καλύτερη εκτίμηση των αλλοιώσεων με διαφοροδιαγνωστικό προβληματισμό γίνεται σε εγχειρητικά παρασκευάσματα όπου υπάρχει η δυνατότητα λήψης πολλών αντιπροσωπευτικών τομών και η συσχέτιση με το γειτονικό ηπατικό παρέγχυμα.

Ιδιαίτερης σημασίας είναι η ιστολογική διάγνωση σε όζους κιρρωτικού ήπατος με μακροσκοπικούς χαρακτήρες, που διαφέρουν από τους κιρρωτικούς όζους. Συνήθως πρόκειται για δυσπλαστικούς όζους ή καλής διαφοροποίησης ηπατοκυτταρικά καρκινώματα.

Οι δυσπλαστικοί όζοι διακρίνονται σε χαμηλού και υψηλού βαθμού κακοήθειας. Οι χαμηλού βαθμού κακοήθειας διακρίνονται δύσκολα από τους μεγάλους αναγεννητικούς όζους και αποτελούνται από κύτταρα με ήπια ατυπία. Οι υψηλού βαθμού δυσπλαστικοί όζοι χαρακτηρίζονται από μικροκυτταρικού τύπου ατυπία και συχνά είναι πολύ δύσκολο να διακριθούν από ένα καλής διαφοροποίησης αρχόμενο ηπατοκυτταικό καρκίνωμα. Το πιο ασφαλές ιστολογικό εύρημα για τη διάκριση των δύο οντοτήτων θεωρείται η αναγνώριση στρωματικής διήθησης από νεοπλασματικά ηπατοκύτταρα στο συνδετικό ιστό των πυλαίων διαστημάτων.

Οι ανοσοϊστοχημικές χρώσεις μπορούν επίσης να συνεκτιμηθούν βοηθητικά για την τελική διάγνωση. Για παράδειγμα θετική έκφραση δύο εκ των τριών δεικτών heat shock protein 70, glypican-3, glutamine synthetase θεωρείται ότι ευνοεί τη διάγνωση ηπατοκυτταρικού καρκινώματος από ένα δυσπλαστικό όζο.

Τα ηπατοκυτταρικά καρκινώματα εμφανίζουν τεράστια μοριακή ετερογένεια. Απώλεια της ετεροζυγωτίας και μικροδορυφορική αστάθεια παρατηρούνται σε προκαρκινικές αλλοιώσεις με εξέλιξη από την κίρρωση στο καρκίνωμα. Σημαντικό γεγονός στην ηπατοκαρκινογένεση θεωρείται η μετάλλαξη της b-catenin ενός βασικού στελέχους του Wnt signalling pathway. Η b-catenin είναι το ογκογονίδιο που βρίσκεται συχνότερα ενεργοποιημένο από μετάλλαξη στα ηπατοκυτταρικά καρκινώματα. Τα ηπατοκυτταρικά καρκινώματα με ενεργοποιημένη b-catenin εμφανίζουν ειδικούς χαρακτήρες όπως υψηλή διαφοροποίηση, χαμηλού βαθμού κυτταρική ατυπία, χολόσταση και μικροαδενικό πρότυπο ανάπτυξης.

Σταδιοποίηση
Το σημαντικότερο κριτήριο για την επιλογή της θεραπείας του ΗΚΚ είναι η πρόγνωσή του. Υπάρχουν μερικά συστήματα ταξινόμησης του ΗΚΚ. Από αυτά το πιο αξιόπιστο και τεκμηριωμένο βάσει προοπτικών μελετών, είναι το σύστημα ταξινόμησης της Βαρκελώνης (Barcelona Clinic Liver Cancer – BCLC), το οποίο αξιολογεί τη γενική κατάσταση του ασθενούς (performance status), το στάδιο της ηπατικής νόσου (Child-Pough), την κατάσταση του όγκου (μέγεθος, αριθμός εστιών, αγγειακή διήθηση, εξωηπατικές εντοπίσεις) και ταυτόχρονα συνδέει το στάδιο νεοπλάσματος με την επιβίωση. Προτείνεται από την Αμερικανική (AASLD) και την Ευρωπαϊκή (EASL) Εταιρεία Μελέτης του Ήπατος, καθώς παρουσιάζει το πλεονέκτημα της κατηγοριοποίησης των ασθενών σε ομάδες με διαφορετική πρόγνωση και θεραπευτική προσέγγιση.

Ουσιαστικά πρόκειται για έναν αλγόριθμο, στον οποίο οι ασθενείς διακρίνονταν σε 5 ομάδες (0, Α, Β, C και D) βάσει προγνωστικών παραμέτρων, σε καθεμία από τις οποίες προτείνεται η καλύτερη θεραπευτική επιλογή (γράφημα 1). Στο στάδιο 0 (μονήρης όζος).

 

 

Οι ασθενείς με στάδια 0 και Α έχουν την καλύτερη πρόγνωση (5ετής επιβίωση 40%-70%) και οι προαναφερθείσες θεραπείες θεωρούνται ριζικές. Στο ενδιάμεσο στάδιο C (πολυεστιακός όγκος) ο χημειοεμβολισμός έχει καλύτερα αποτελέσματα. Στο προχωρημένο στάδιο D (αγγειακή διήθηση, μεταστάσεις, συμπτώματα, σχετιζόμενα με νεόπλασμα) συνιστάται η φαρμακευτική αγωγή με sorafenib. Τέλος, στο τελικό στάδιο D προτείνεται μόνο συμπτωματική αγωγή.

 

Χειρουργική αντιμετώπιση
Η χειρουργική αντιμετώπιση του ΗΚΚ παραμένει ακρογωνιαίος λίθος στη λύση αυτού του διαρκώς αυξανόμενου σε συχνότητα προβλήματος. Η χειρουργική αντιμετώπιση αναφέρεται στην ηπατεκτομή, αλλά και στη μεταμόσχευση ήπατος (ΜΗ).

Παρ? όλα αυτά, λιγότερο από το 30% των ασθενών με ΗΚΚ θα είναι υποψήφιοι για χειρουργική επέμβαση κυρίως λόγω του φορτίου της νόσου, καθώς και του ότι το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα εμφανίζεται πολύ συχνά σε έδαφος κίρρωσης του ήπατος. Την τελευταία δεκαετία υπήρξε σημαντική πρόοδος στην έγκαιρη διάγνωση και στη θεραπεία του ΗΚΚ.
Επιπλέον, με τη διαρκώς αυξανόμενη πείρα από τις μεταμοσχεύσεις και τη χειρουργική ήπατος η χειρουργική επέμβαση είναι πλέον ασφαλής, με συνολικό ποσοστό θνητότητας σε κιρρωτικούς ασθενείς μικρότερο του 5%, προσφέροντας μακροχρόνια επιβίωση που μπορεί να φτάσει ή και να ξεπεράσει το 50% σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ανατομικές εκτομές ή σε ΜΗ.

Και ενώ η ΜΗ φαίνεται ελκυστική επειδή αντιμετωπίζει και την υποκείμενη κίρρωση, παρ? όλα αυτά, λόγω του περιορισμένου αριθμού των διαθέσιμων ηπατικών μοσχευμάτων και προς αποφυγήν υποτροπής της νόσου, οι ενδείξεις για ΜΗ επί ηπατοκυτταρικού καρκινώματος είναι ιδιαίτερα αυστηρές.

Έτσι, όταν εξετάζεται η χειρουργική αντιμετώπιση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου, τα ζητήματα που θα πρέπει να τίθενται είναι τα ακόλουθα:

  1. Υπάρχει υποκείμενη ηπατική νόσος;
  2. Υπάρχει χρόνια ιοφορία από ιό ηπατίτιδας Β ή C;
  3. Υπάρχει κίρρωση;
  4. Αν υπάρχει κίρρωση, αυτή είναι καλώς αντιρροπούμενη;
  5. Ποια είναι η συνολική κατάσταση για τα προγράμματα μεταμοσχεύσεων και τα προγράμματα χειρουργικής ήπατος/παγκρέατος/χοληφόρων στη συγκεκριμένη περιοχή;

Ηπατεκτομή
Στην πλειονότητα των ασθενών το ΗΚΚ εμφανίζεται στο πλαίσιο κίρρωσης, παρ? όλ? αυτά στο 10%-15% των ασθενών το ήπαρ είναι φυσιολογικό. Σε αυτούς τους ασθενείς η αντιμετώπιση επιλογής παραμένει η ηπατεκτομή, η οποία είναι συνήθως καλά ανεκτή και προσφέρει ποσοστά πενταετούς επιβιώσεως της τάξης του 50%, υπό την προϋπόθεση ότι τηρούνται οι βασικές ογκολογικές αρχές.

Σε ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια οι βασικές προϋποθέσεις για την ηπατεκτομή είναι οι κάτωθι: η εγχείρηση να έχει στόχο την ίαση και να μη θέτει σε υψηλό κίνδυνο την ζωή του ασθενούς. Σε ασθενείς με καλώς αντιρροπούμενη κίρρωση μπορούν να πραγματοποιηθούν ακόμα και ανατομικές ημιηπατεκτομές με αποδεκτό ποσοστό επιπλοκών και καλά ογκολογικά αποτελέσματα (πίνακας 1).

 

Διάφορες εγχειρητικές τεχνικές έχουν αποδειχθεί να βελτιώνουν τα αποτελέσματα της χειρουργικής επέμβασης όπως ο προσωρινός αποκλεισμός του ηπατοδωδεκαδακτυλικού συνδέσμου (Pringle maneuver), καθώς και η πρόσθια προσπέλαση στα στοιχεία της πυλαίας τριάδας (liver hanging technique). Τέλος, σε περίπτωση υποτροπής του ΗΚΚ ο ασθενής μπορεί να παραπεμφθεί για ΜΗ (salvage liver transplantation).

Μεταμόσχευση ήπατος
Η ΜΗ αποτελεί την πιο δελεαστική αντιμετώπιση του ΗΚΚ γιατί αφαιρείται το νεόπλασμα, καθώς και οι προκαρκινικές βλάβες που συχνά παρουσιάζονται στο κιρρωτικό ήπαρ. Πέραν τούτου θεραπεύεται και η υποκείμενη κίρρωση και προλαμβάνονται απώτερες επιπλοκές της κίρρωσης και της πυλαίας υπερτάσεως.

Δεδομένου του περιορισμένου αριθμού ηπατικών μοσχευμάτων έχουν πλέον οριστεί συγκεκριμένα κριτήρια για ΜΗ σε ασθενείς με κίρρωση και ΗΚΚ (Milan Criteria, μία εστία
Οι σύγχρονες χειρουργικές τεχνικές όπως οι ηπατεκτομές και η μεταμόσχευση ήπατος μπορούν να προσφέρουν μακροχρόνια επιβίωση ή και ίαση σε ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών με ΗΚΚ, ακόμα και σε έδαφος κίρρωσης. Δεδομένης της ένδειας ηπατικών μοσχευμάτων και του υψηλού κόστους αυτής της επέμβασης, η ηπατεκτομή γίνεται πιο δελεαστική τουλάχιστον ως πρώτο βήμα στην αντιμετώπιση αυτών των πολύπλοκων ασθενών.

Η επεμβατική ακτινολογία έχει κάνει σημαντικές προόδους στην αντιμετώπιση του ΗΚΚ μέχρι σήμερα, ενώ διαρκώς εμφανίζονται νέες προσεγγίσεις και τεχνικές. Η συμβολή της επεμβατικής ακτινολογίας περιλαμβάνει ουσιαστικά δύο τομείς: την ενδαρτηριακή υπερεκλεκτική έγχυση κυτταροτοξικών και εμβολικών ουσιών (χημειοεμβολισμός, εμβολισμός, ραδιοεμβολισμός, έγχυση γονιδιακά τροποποιημένων ιών κ.ά.) και την άμεση θερμική νέκρωση του όγκου με διαδερμική ή διεγχειρητική παρακέντηση (θερμική νέκρωση, κρυοπηξία, ηλεκροπόρωση κ.ά.).

Η θερμική νέκρωση του ΗΚΚ έχει ήδη από το 2000 περιληφθεί στις θεραπευτικές μεθόδους στα κριτήρια της Βαρκελώνης, όσον αφορά σε όγκους μικρότερους των 3 εκ. Ο προεγχειρητικός εμβολισμός κλάδου της πυλαίας φλέβας αποτελεί ευρέως διαδεδομένη μέθοδο στο πλαίσιο ηπατεκτομής ώστε να επιτύχει αντιρροπιστική ανάπτυξη υγιούς ηπατικού παρεγχύματος προς αποφυγή μετεγχειρητικής ηπατικής ανεπάρκειας.

Χημειοεμβολισμός
Πρόκειται για τεχνική που συνδυάζει την ενδοαρτηριακή χημειοθεραπεία με την πρόκληση ισχαιμίας στην περιοχή του όγκου και βασίζεται στην αναστροφή της αιμάτωσης του ΗΚΚ (90% αρτηριακή) σε σχέση με το φυσιολογικό ήπαρ (70% πυλαία).

Οι ενδείξεις περιλαμβάνουν ανεγχείρητους αγγειοβριθείς όγκους μέχρι 7 εκ., ενώ μεγαλύτεροι όγκοι εμβολίζονται μόνον εφόσον είναι δυνατός ο υπερεκλεκτικός καθετηριασμός των τροφοφόρων κλάδων. Λαμβάνεται σημαντικά υπόψη η ηπατική λειτουργία (Okuda 1-2, performance score 0 ή, σε επιλεγμένους ασθενείς, Okuda 1-2, performance score 1, απουσία εξωηπατικής νόσου). Δεν υπάρχουν ειδικές απόλυτες αντενδείξεις, αν και το άθροισμα πολλών παραγόντων κινδύνου θεωρείται απόλυτη αντένδειξη.

Τέτοιοι θεωρούνται το μέγεθος του όγκου (>50% του ήπατος), η ηπατική ανεπάρκεια, η διήθηση της πυλαίας φλέβας, χολερυθρίνη >3-5 mg/dL, aFP>1.000ng/mL, τρανσαμινάσες >100 IU/L. Ενώ η μέθοδος θεωρείται παρηγορητική, μελέτες έχουν δείξει ότι ελαττώνει σημαντικά τη συνολική θνησιμότητα στα 2 έτη. Εφαρμόζεται επίσης ως ενδιάμεση θεραπεία σε υποψήφιους για μεταμόσχευση. Ο συνδυασμός του χημειοεμβολισμού με θερμική νέκρωση έχει αποδώσει ενδιαφέροντα αποτελέσματα (παράταση επιβίωσης, ελάττωση των τοπικών υποτροπών).

Θερμική νέκρωση
Η θερμική νέκρωση συνίσταται στη νέκρωση του όγκου με την εισαγωγή ειδικής βελόνας εντός αυτού και τη διοχέτευση είτε ραδιοκυμάτων (RF) είτε μικροκυμάτων. Tα κύματα αυτά προκαλούν παλμικές κινήσεις των μορίων του ύδατος και θερμότητα τριβής. Αν και η κυτταρική νέκρωση συντελείται στους 60°C, και οι δύο μέθοδοι επιτυγχάνουν θερμοκρασίες 90-95°C.

Η μέθοδος θεωρείται μέθοδος εκλογής για ασθενείς με αρχικού σταδίου ΗΚΚ (2-3 εκ.) οι οποίοι δεν είναι υποψήφιοι για ηπατεκτομή ή μεταμόσχευση. Σε σύγκριση με τη διαδερμική έγχυση αιθανόλης η θερμική νέκρωση προκαλεί μεγαλύτερο και πιο προβλέψιμο πεδίο νέκρωσης. Πολυκεντρική μελέτη στην Ιταλία σε ασθενείς με ΗΚΚ

Η διεγχειρητική εφαρμογή της θερμικής νέκρωσης σε συνδυασμό με την ηπατεκτομή φαίνεται να συμβάλλει στην αντιμετώπιση πολυεστιακής νόσου, κυρίως όμως βρίσκει εφαρμογή σε μεταστατική ηπατική νόσο (προσωπική εμπειρία).

Ραδιοεμβολισμός
Πρόκειται για την ενδοαρτηριακή χορήγηση μικροσφαιριδίων υάλου ή ρητίνης (20-60 μm) προφορτωμένων με ραδιενεργό ύττριο (Υ-90), το οποίο εκπέμπει β-ακτινοβολία με ακτίνα δράσης περίπου 3 mm. Οι ενδείξεις περιλαμβάνουν ασθενείς με ανεγχείρητους όγκους στους οποίους δεν μπορεί να εφαρμοστεί θερμική νέκρωση, όπως επί πολυεστιακής ή διηθητικής νόσου και οι οποίοι διατηρούν ικανοποιητική ηπατική λειτουργία (Οkuda 1, Child-Pugh A, ECOG performance status good, Karnofsky index >60%).

Η θρόμβωση της πυλαίας δεν αποτελεί απόλυτη αντένδειξη, ενώ παράγοντες κινδύνου είναι η κατάληψη πλέον του 50% από ΗΚΚ, η υποαλβουμιναιμία (2 mg/dL) και η αύξηση των τρανσαμινασών σε επίπεδα πενταπλάσια του φυσιολογικού. Αντένδειξη αποτελεί η σημαντική ηπατοπνευμονική διαφυγή και, για το λόγο αυτό, του ραδιοεμβολισμού προηγείται υπερεκλεκτικός εμβολισμός με Τc-99 και σπινθηρογράφημα πνευμόνων. Κλάσμα μεγαλύτερο του 20% αποκλείει τη δυνατότητα ραδιοεμβολισμού.

Προς αποφυγή ανεπιθύμητου εμβολισμού παρακείμενων οργάνων προηγείται εμβολισμός των αναστομωτικών κλάδων της ηπατικής αρτηρίας (γαστροδωδεκαδακτυλική, δεξιά γαστρική, κυστική) με σπειράματα. Η συστηματική χημειοθεραπεία πρέπει να διακόπτεται 2-3 εβδομάδες προ του ραδιοεμβολισμού.

Τα δημοσιευμένα αποτελέσματα αφορούν σε μικρό αριθμό ασθενών με μάλλον ανομοιογενή χαρακτηριστικά. Σε μελέτη 30 ασθενών, ελάττωση του όγκου κατά λιγότερο από 30% παρατηρήθηκε στους 29. Εν τούτοις, δεκατρείς ασθενείς παρουσίασαν νέες αλλοιώσεις σε άλλα σημεία του ήπατος σε διάστημα 1-9 μηνών. Η επιλογή των ασθενών γίνεται βάσει αυστηρών κριτηρίων κυρίως περί της ηπατικής λειτουργικής επάρκειας. Προς το παρόν η μέθοδος φαίνεται να βρίσκει εφαρμογή σε ΗΚΚ >7 cm, τα οποία εκφεύγουν των κριτηρίων επιλογής για TACE, σε περιπτώσεις ΗΚΚ με θρόμβωση της πυλαίας φλέβας και σε περιορισμένη στο ήπαρ νόσο ασθενών υποψήφιων για μεταμόσχευση.

Φαρμακευτική αντιμετώπιση με Sorafenib
Το Sorafenib δρα αναστέλλοντας τις κινάσες της σερίνης-θρεονίνης Raf-1 και B-Raf και αποτρέποντας την ενεργοποίηση των υποδοχέων τυροσινικής κινάσης VEG-FR-1, -2 και -3 και PDGFR-β, καθώς και τους ογκογόνους υποδοχείς RET, Flt-3 και c-Kit, εμποδίζοντας έτσι δύο από τις βασικές μοριακές οδούς πολλαπλασιασμού και επέκτασης του ΗΚΚ. Ενδείκνυται για θεραπεία καρκίνου ήπατος και νεφρού. Ήταν το πρώτο και παραμένει το μοναδικό φάρμακο χορηγούμενο από το στόμα που αποδείχθηκε αποτελεσματικό σε ασθενείς με προχωρημένο ΗΚΚ.

Η έγκριση του φαρμάκου βασίστηκε σε δύο παράλληλες μελέτες φάσης III. Στη διπλά τυφλή μελέτη SHARP τυχαιοποιήθηκαν 602 Ευρωπαίοι και Αμερικανοί ασθενείς να λάβουν είτε εικονικό φάρμακο είτε Sorafenib 400 mg δις ημερησίως. Οι ασθενείς στην πλειονότητά τους είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση σταδίου Α κατά Child Pugh (95% και 98% σε κάθε ομάδα αντίστοιχα). Στην ομάδα του Sorafenib η μέση διάρκεια της επιβίωσης ήταν 10,7 μήνες έναντι 7,9 μηνών στην ομάδα placebo (HR = 0.69; 95% CI, 0.55-0.87; p = 0.00058), που αντιστοιχεί σε 31% ελάττωση κινδύνου θανάτου.

Επίσης, παρατηρήθηκε η υπεροχή του φαρμάκου στην παράταση του χρόνου μέχρι την ακτινολογική επιδείνωση της νόσου, που ήταν 5,5 και 2,8 μήνες για Sorafenib και placebo αντίστοιχα (HR 0.58, 95% CI 0.45-0.74, p<0.001).
Παράλληλα με τη μελέτη SHARP, διεξήχθη και αντίστοιχη μελέτη φάσης ΙΙΙ στην Ασία. Στη μελέτη αυτή τυχαιοποιήθηκαν 226 ασθενείς και διαπιστώθηκε διάμεση επιβίωση 6,5 μήνες έναντι 4,2 μηνών για Sorafenib και placebo αντίστοιχα (HR = 0.68; 95% CI, 0.50-0.93; p = 0.014).

Πρέπει να σημειωθεί ότι ο πληθυσμός της μελέτης αυτής είχε πιο προχωρημένη νόσο συγκριτικά με τη μελέτη SHARP. Το φάρμακο ήταν σχετικά καλά ανεκτό, με κύριες παρενέργειες διάρροιες, σύνδρομο παλαμών-πελμάτων, ανορεξία, απώλεια βάρους, αλωπεκία, μεταβολές της φωνής και αρτηριακή υπέρταση. Οι παρενέργειες οδήγησαν σε διακοπή του σε 15% στην ομάδα Sorafenib και σε 7% στην ομάδα placebo.

Καθώς η συντριπτική πλειονότητα των ασθενών που συμμετείχαν στις μελέτες φάσεων ΙΙ και ΙΙΙ είχε κίρρωση σταδίου Α κατά Child-Pugh, δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί η ασφάλεια του Sorafenib σε ασθενείς σταδίου Β. Έτσι, τόσο σε προοπτικές μελέτες όσο και σε μετααναλύσεις, αναφέρεται ότι οι ασθενείς με κίρρωση σταδίου Β και ΗΚΚ παρουσιάζουν τη μικρότερη επιβίωση, αλλά δεν φαίνεται να διαφέρουν στατιστικώς σημαντικά ως προς την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών, και κυρίως σοβαρών.

Στο ερώτημα αυτό έρχεται να απαντήσει η κλινική μελέτη GIDEON, στην οποία έχουν ενταχθεί περισσότεροι από 3.000 ασθενείς με προχωρημένο ΗΚΚ από 39 χώρες. Στη δεύτερη προσωρινή ανάλυση των δεδομένων μελετήθηκαν 1.586 ασθενείς ως προς την ασφάλεια (61% σταδίου Α και 23% σταδίου Β κατά Child-Pugh) και περισσότεροι από 1.600 ως προς την αποτελεσματικότητα.

Η διάμεση επιβίωση ήταν 10,5 και 5 μήνες για τους ασθενείς με σταδίου Α και Β κίρρωση αντίστοιχα. Οι παρενέργειες του φαρμάκου ήταν παρόμοιες και στις δύο ομάδες (66% και 62%), αλλά οι ασθενείς του σταδίου Β διέκοπταν συχνότερα τη θεραπεία εξαιτίας αυτών (23% έναντι 38%).

Η συνιστώμενη δοσολογία του Sorafenib είναι 400 mg δις ημερησίως. Αντενδείκνυται σε ασταθή καρδιακή νόσο, κακή γενική κατάσταση, σε μη ελεγχόμενη αρτηριακή υπέρταση ή στο σακχαρώδη διαβήτη. Η αγωγή συνεχίζεται μέχρι επιβεβαιωμένη επιδείνωση της νόσου.

Η χρήση του Sorafenib μελετάται ως συμπληρωματική θεραπεία μετά τη χειρουργική αφαίρεση του όγκου, ύστερα από τοπική καταστροφή με ραδιοκύματα, καθώς και σε συνδυασμό με χημειοεμβολισμό ή ραδιοεμβολισμό με Yttrium-90 για ΗΚΚ ενδιάμεσου σταδίου, σε συνδυασμό με Erlotinib ή συστηματική χορήγηση Doxorubicin σε προχωρημένες περιπτώσεις ΗΚΚ ή σε ασθενείς με σταδίου Β κίρρωση. Πρώτα αποτελέσματα από τη μελέτη φάσης ΙΙ αναδεικνύουν πιθανή συνεργική δράση, αλλά με σημαντική αύξηση της καρδιοτοξικότητας.

Εκτός από τη εγκεκριμένη ένδειξη, η χρήση του Sorafenib δοκιμάζεται σε μεταμοσχευμένους ασθενείς με υποτροπή ΗΚΚ. H πρόσφατη μελέτη από το Μιλάνο έδειξε ότι χορήγηση Sorafenib σε ασθενείς με υποτροπή ΗΚΚ έπειτα από μεταμόσχευση ήπατος παρατείνει την επιβίωση συγκριτικά με την ιστορική ομάδα ελέγχου (21,3 έναντι 11,8 μηνών, HR=5.2, p=0.0009). Έτσι στην πολυπαραγοντική ανάλυση η θεραπεία με Sorafenib αποδείχθηκε ο μοναδικός προγνωστικός παράγοντας, σχετιζόμενος θετικά με τη συνολική επιβίωση (HR=4.0; p=0.0325). Τα αποτελέσματα αυτά, παρότι ενθαρρυντικά, μένει να επιβεβαιωθούν από προοπτικές μελέτες.

Πρόληψη
Πρωτογενής πρόληψη του ΗΚΚ είναι δυνατόν να επιτευχθεί με καθολικό εμβολιασμό κατά της HBV λοίμωξης, που συνιστάται για όλα τα νεογέννητα, όσο νωρίτερα γίνεται, και τις ομάδες υψηλού κινδύνου, σύμφωνα με τις οδηγίες του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ).

Για την αποτελεσματικότητα του εμβολιασμού, καλύτερο παράδειγμα είναι αυτό της Ταϊβάν, όπου μειώθηκε η επίπτωση του ΗΚΚ στην παιδική ηλικία από 15% σε 1% στους εμβολιασθέντες.
Όσον αφορά τη δευτερογενή πρόληψη, που αφορά στην αντιιική θεραπεία, στην ηπατίτιδα Β μακροχρόνια στοιχεία υπάρχουν μόνο για την ιντερφερόνη και τη λαμιβουντίνη. Αυτά δείχνουν πιθανή επίδραση της θεραπείας με ιντερφερόνη στην επίπτωση ΗΚΚ, ενώ σημαντική μείωση έχει βρεθεί σε μελέτη με μάρτυρες έπειτα από θεραπεία με λαμιβουντίνη.

Στην ηπατίτιδα C μεταανάλυση αναδρομικών μελετών δείχνει μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης ΗΚΚ σε ασθενείς που επιτυγχάνουν μόνιμη ιολογική απόκριση στη θεραπεία με ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη, πριν αναπτυχθεί κίρρωση.

Πρώιμη διάγνωση
Η πρόγνωση σε ασθενείς με ΗΚΚ είναι κακή, με επιβίωση 5 ετών μικρότερη από 5% και μέση επιβίωση μερικών μηνών σε συμπτωματικούς ασθενείς. Για όγκους διαμέτρου >5 εκ., η επιβίωση ενός έτους είναι μικρότερη του 20%, ενώ για όγκους

Είναι φανερό λοιπόν ότι η προσπάθεια για αποτελεσματική παρέμβαση στη νόσο συνδέεται με την ανίχνευση μικρού όγκου.
Η επιτήρηση συνίσταται στην περιοδική εφαρμογή μιας διαγνωστικής μεθόδου σε άτομα που βρίσκονται σε κίνδυνο για ανάπτυξη μιας συγκεκριμένης νόσου. Η χρησιμότητα και η εφαρμοσιμότητά της επηρεάζονται από αρκετούς παράγοντες, όπως η συχνότητα της νόσου στον πληθυσμό-στόχο, η διαθεσιμότητα διαγνωστικών μεθόδων σε χαμηλό κόστος, η αποδοχή από τον ελεγχόμενο πληθυσμό και, κυρίως, η διαθεσιμότητα αποτελεσματικής θεραπείας.

Στον ΗΚΚ υπάρχει ο πληθυσμός σε κίνδυνο (πίνακας 3), ενώ η μεταμόσχευση ήπατος άλλαξε την τύχη των προγραμμάτων επιτήρησης. Σήμερα, η ποιότητα της επιτήρησης στον ΗΚΚ αξιολογείται με βάση την αποτελεσματικότητά της στο να παραπέμπει ασθενείς για μεταμόσχευση.

 

Οι εξετάσεις που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην επιτήρηση για ΗΚΚ περιλαμβάνουν απεικονιστικές και ορολογικές μεθόδους. Από αυτές, το υπερηχογράφημα ήπατος έχει αποδεκτή διαγνωστική ακρίβεια ως εξέταση επιτήρησης (ευαισθησία 58%-89%, ειδικότητα μεγαλύτερη του 90%).

Σε μια πρόσφατη ιαπωνική μελέτη προσεκτική υπερηχογραφική επιτήρηση από ιδιαίτερα εξειδικευμένο προσωπικό αποκάλυψε όγκους με μέσο μέγεθος 1,6 ± 0,6 εκ, με λιγότερο του 2% να φθάνει σε μέγεθος 3 εκ. Τα στοιχεία που υπάρχουν για την ανάπτυξη του ΗΚΚ δείχνουν ότι ο χρόνος που απαιτείται για να φθάσει μια μη ανιχνεύσιμη βλάβη σε μέγεθος 2 εκ. είναι περίπου 4-12 μήνες. Έτσι, ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για ανάπτυξη ΗΚΚ θα πρέπει να είναι σε επιτήρηση με U/S κάθε 6 μήνες.

Η χρησιμότητα της AFP αμφισβητείται έντονα σε τέτοια προγράμματα, αλλά η προοδευτικά αυξανόμενη τιμή της έχει αξιόλογη σημασία. Με τον τρόπο αυτό, αποκαλύπτεται ολοένα αυξανόμενος αριθμός μικρών ασυμπτωματικών ΗΚΚ. Σε μελέτη στην Κίνα, σε 19.000 άτομα με θετικούς δείκτες (για παλαιά ή πρόσφατη) μόλυνση από HBV στο σκέλος της επιτήρησης υπήρξε 37% μείωση της θνητότητας, παρά την συμμόρφωση. Σε άλλες περιοχές, αρκετές μάλιστα χωρίς μάρτυρες μελέτες, έχουν δείξει βελτίωση της επιβίωσης.

Bιβλιογραφία

1. EASL-EORTC. Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56: 908-943.
2. Llovet JM, Bru C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin Liver Dis 1999; 19: 329 -338.
3. AASLD Practice Guidelines. Management of hepatocellular carcinoma: an update. http://www.aasld.org/practiceguidelines/Pages.
4. Sangiovanni A, Manini MA, Lavarone M, et al. The diagnostic and economic impact of contrast imaging technique in the diagnosis of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Gut 2010; 59: 570-571.
5. Leoni S, Piscaglia F, Golfieri R, et al. The Impact of Vascular and Nonvascular Findings on the Noninvasive Diagnosis of Small Hepatocellular Carcinoma Based on the EASL and AASLD Criteria. Am J Gastroenterol 2010; 105: 599-609.
6. Forner A, Vilana R, Ayuso C, et al. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: Prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma. Hepatology 2008; 47: 97-104.
7. Yu JS, Kim KW, Kim EK, et al. Contrast enhancement of small hepatocellular carcinoma: usefulness of three successive early image acquisitions during multiphase dynamic MR imaging. Am J Roentgenol 1999; 173: 597-604.
8. Mueller GC, Hussain HK, Carlos RC, et al. Effectiveness of MR imaging in characterizing small hepatic lesions: routine versus expert interpretation. AJR Am J Roentgenol 2003; 180: 673-680.
9. Singal A, Volk ML, Waljee A, et al. Meta-analysis: surveillance with ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30: 37-47.
10. Camma C, Schepis F, Orlando A, et al. Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: meta-analysis of randomized controlled trials. Radiology 2002; 224: 47-54.
11. Rammohan A, Sathyanesan J, et al. Embolization of liver tumors: past, present and future. World Journal of Radiology 2012; 4: 405-412.
12. Zhu AX, Abou-Alfa GK, et al. Expanding the treatment options for hepatocellular carcinoma: combining transarterial embolization with radiofrequency ablation. JAMA 2008; 299: 1.716-1.718.
13. Livraghi T, MeloniF, Di Stasi M, et al. Sustained complete response and complication rates after radiofrequency ablation of very early hepatocellular carcinoma in cirrhosis: is resection still the treatment of choice? Hepatology 2008; 47: 82-89.
14. Bruix J, Sherman M. Management of Hepatocellular Carcinoma: An Update. Hepatology 2010: 1-35.
15. Murthy R, Nunez R, Szklaruk J, et al. Yttrium-90 microsphere therapy forhepatic malignancy:devices, indications, technical considerations and potential complications. Radiographics 25 suppl1 2005: S41-55.
16. Bilbao JI, Reiser MF. Liver Radioembolization with Y-90 microspheres. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2008.
17. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10: 25-34.
18. Hollebecque A, Cattan S, Romano O, et al. Safety and efficacy of sorafenib in hepatocellular carcinoma: the impact of the Child-Pugh score. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 1.193-1.201.
19. Park JW, Koh YH, Kim HB, et al. Phase II study of concurrent transarterial chemoembolization and sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56: 1.336-1.342.
20. Sposito C, Mariani L, Germini A, et al. Comparative efficacy of sorafenib vs. best supportive care in recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation: a case-control study. J Hepatol 2013; 59: 59-66.

Οκτώβριος 2016