Ηπατοκυτταρικός καρκίνος

Ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος (ΗΚΚ) είναι ένα συχνό νεόπλασμα ιδιαίτερης βαρύτητας, αλλά διαχρονικά πολύ ενδιαφέρον. Κατά τα τελευταία χρόνια το ενδιαφέρον αυτό έχει ενταθεί και έχει προσελκύσει την προσοχή των επιστημόνων χάρη στις εξελίξεις της επιδημιολογίας, της χειρουργικής, της μοριακής βιολογίας, της απεικόνισης και της θεραπείας.

Γράφουν οι,
Πάρις Κοσμίδης 
Ογκολόγος, Διευθυντής Β΄ Παθολογικής Ογκολογικής Κλινικής του ΥΓΕΙΑ
Δημήτριος Τσαντούλας 
Ηπατολόγος, Επίκουρος Καθηγητής Πανεπιστημίου Αθηνών, Διευθυντής Ηπατολογικού 
Αρκάδιος Ρουσάκης 
Ακτινολόγος, Αναπληρωτής Διευθυντής Τμήματος Αξονικού – Μαγνητικού Τομογράφου
Ελένη Χρυσανθοπούλου 
Γαστρεντερολόγος, Ηπατολογικό Τμήμα του ΥΓΕΙΑ
Χαρίλαος Παππής 
Χειρουργός, Διευθυντής Γ΄ Χειρουργικής Κλινικής του ΥΓΕΙΑ
Μιχαήλ Γλυνός 
Ακτινολόγος, Διευθυντής Τμήματος Επεμβατικής Ακτινολογίας του ΥΓΕΙΑ 
Χαράλαμπος Μπακογιάννης 
Παθολόγος – Ογκολόγος, Β΄ Παθολογική Ογκολογική Κλινική του ΥΓΕΙΑ

 

Η σχέση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου με τους ιούς της ηπατίτιδας Β και C, όπως επίσης και με τον αλκοολισμό, καθορίζει την επιδημιολογία της νόσου. Παράλληλα, είναι πρόκληση για πρόληψη μέσω υγειονομικών παρεμβάσεων και εμβολιασμού.
Οι εξελίξεις στις χειρουργικές τεχνικές, η καλύτερη κατανόηση της ανατομικής και της βιολογίας του ήπατος, οι διεγχειρητικοί υπέρηχοι και οι μέθοδοι υποβοήθησης της ηπατικής λειτουργίας έχουν συμβάλει σημαντικά στη μειωμένη θνητότητα στις χειρουργικές επεμβάσεις και στη μεγαλύτερη επιβίωση των ασθενών εκείνων που έχουν επιλεγεί για εγχείρηση.

Η μοριακή βιολογία αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο στην κατανόηση της καρκινογένεσης και ενδεχομένως της θεραπείας. Η παθολογική έκφραση διαφόρων γονιδίων στην ηπατοκαρκινογένεση είναι το κυριότερο χαρακτηριστικό σε μοριακό επίπεδο. Η αλλαγή της έκφρασης των γονιδίων μπορεί να είναι αποτέλεσμα γενετικής, επιγενετικής βλάβης και σχετίζεται με τη λοίμωξη, με τους ιούς της ηπατίτιδας.

Η επανάσταση στην απεικόνιση έχει συμβάλει ουσιαστικά στην έγκαιρη διάγνωση, στη σταδιοποίηση και στην παρακολούθηση των ασθενών. Το υπερηχογράφημα, η αξονική και η μαγνητική τομογραφία και η ποζιτρονική τομογραφία είναι οι αιχμές του δόρατος στην απεικόνιση.
Στον τομέα της θεραπείας, υπάρχουν βήματα προόδου, όχι όμως σε βαθμό που να μεταβληθεί η φυσική ιστορία εξέλιξης της νόσου. Οι χημειοεμβολισμοί, οι ραδιοσυχνότητες, οι ακτίνες laser και η έγχυση αλκοόλης μόνο παρηγορητική αντιμετώπιση προσφέρουν. Επίσης, η συστηματική χημειοθεραπεία δεν έχει συμβάλει σημαντικά στην παράταση ζωής. Η ελπίδα έχει στραφεί στη στοχευμένη θεραπεία, όπου, όπως και σε άλλες μορφές καρκίνου, εξειδικευμένα φάρμακα έλκονται από στόχους των καρκινικών κυττάρων, με αποτέλεσμα τα φάρμακα αυτά να καταστρέφουν τα κύτταρα αυτά.

Επιδημιολογία

Η επίπτωση της νόσου (620.000 περιπτώσεις ανά έτος) διαφέρει ελάχιστα από τη θνητότητα (595.000 περιπτώσεις ανά έτος), αποδεικνύοντας τη δυσμενή πρόγνωση και τις περιορισμένες θεραπευτικές δυνατότητες. Συναντάται συχνότερα (σε ποσοστό 80%) στην Ασία και στις υποσαχάριες χώρες της Αφρικής και στην ανατολική Ασία (>20 περιπτώσεις/100.000). Στη νότια Ευρώπη η επίπτωση του ΗΚΚ είναι μέτρια (Ιταλία 13,5 και 4,6/100.000, Ελλάδα 12,5 και 4,6/100.000, Ισπανία 7,5 και 2,4/100.000, για άνδρες και γυναίκες αντίστοιχα), ενώ στις ΗΠΑ, στον Καναδά και στη δυτική Ευρώπη ο ΗΚΚ είναι αρκετά σπανιότερος (<5/100.000 ανά έτος).

Παράγοντες κινδύνου του ΗΚΚ:

1. Ηλικία: Η μέγιστη επίπτωση αφορά στις ηλικίες 74 – 79 ετών σε περιοχές χαμηλού κινδύνου, ενώ στις χώρες με υψηλή επίπτωση ΗΚΚ η νόσος απαντά σε μικρότερες ηλικίες, φτάνοντας τη μεγαλύτερη συχνότητα στα 40 έτη.
2. Φύλο: Παγκοσμίως οι άνδρες προσβάλλονται συχνότερα από τις γυναίκες (αναλογία ανδρών/γυναικών από 2:1 έως 4:1), πιθανώς λόγω συχνότερης λοίμωξης από τους ιούς της ηπατίτιδας Β και C, της κατάχρησης αιθυλικής αλκοόλης, του καπνίσματος και της επίδρασης των ανδρογόνων.
3. Εθνικότητα: Ο ΗΚΚ είναι 4 φορές συχνότερος σε άτομα ασιατικής και αφρικανικής καταγωγής.

Αιτιολογικοί παράγοντες που σχετίζονται με την ανάπτυξη του ΗΚΚ περιλαμβάνουν:

1. Τη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β, την κύρια αιτία, με ετήσια επίπτωση πολύ μικρή σε απλούς φορείς, 0,5% – 0,8% σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα και 1,5% – 6,6% σε ασθενείς με κίρρωση.
2. Τη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C.
3. Την κίρρωση του ήπατος ανεξαρτήτως αιτιολογίας, αλλά κυρίως την ιογενή Β και C και την αλκοολική, με ετήσια επίπτωση 2% – 6,6%, ενώ συνολικά το 80% των περιπτώσεων ΗΚΚ αναπτύσσεται σε κιρρωτικούς ασθενείς.
4. Την αφλατοξίνη που παράγεται από το μύκητα Aspergillus flavus.
5. Το κάπνισμα (μελέτη Τριχόπουλου στη Θεσσαλία). Στην Ελλάδα τα τελευταία χρόνια φαίνεται ότι αυξάνεται η συχνότητά του, με την HCV λοίμωξη σχετιζόμενο ΗΚΚ.

Οι τρεις πρώτες ομάδες συνιστούν και τον πληθυσμό των ατόμων που έχουν ανάγκη επιτήρησης.

Κλινική εικόνα

Ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος συχνά διαφεύγει της κλινικής αναγνώρισης επειδή αναπτύσσεται σε έδαφος κίρρωσης και τα σημεία και συμπτώματα πιθανόν να υποδηλώνουν την πρόοδο της υποκείμενης νόσου. Συχνότερο σύμπτωμα είναι το κοιλιακό άλγος, ενώ είναι δυνατόν να υπάρχει κλινικά ήχος τριβής ή φύσημα στο δεξιό άνω τεταρτημόριο της κοιλιάς. Αιμορραγικός ασκίτης εμφανίζεται στο 20% των περιπτώσεων. Ο ίκτερος είναι σπάνιος, εκτός κι αν συνυπάρχει σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια ή απόφραξη των χοληφόρων. Ενίοτε ο ΗΚΚ μπορεί να εκδηλωθεί με εικόνα οξείας κοιλίας, συνεπεία ρήξης του όγκου και του αιμοπεριτοναίου, ενώ είναι δυνατόν να υπάρχουν και συμπτώματα από μεταστατική νόσο (οσφυαλγία, παραπληγία).

Μικρό μέρος των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνο παρουσιάζει παρανεοπλασματικό σύνδρομο (πυρετός, όψιμη δερματική πορφύρα, πολυμυοσίτιδα, υπογλυκαιμία, υπερασβεστιαιμία, ερυθροκυττάρωση, καρκινοειδές σύνδρομο).

Διάγνωση – πρώιμη διάγνωση

Η πρόγνωση σε ασθενείς με ΗΚΚ είναι κακή, με επιβίωση 5 έτη, μικρότερη από 5%, και μέση επιβίωση μερικών μηνών σε ασυμπτωματικούς ασθενείς. Για όγκους διαμέτρου >5 εκατοστών η επιβίωση ενός έτους είναι 17% – 21%, ενώ για όγκους διαμέτρου

Η πρώιμη διάγνωση του ΗΚΚ γίνεται με την εφαρμογή διαγνωστικών τεχνικών σε άτομα με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΗΚΚ (screening). Για να περιορίσει τη θνητότητα η συστηματική εφαρμογή της επιτήρησης πρέπει να υπάρχουν κατάλληλες θεραπευτικές μέθοδοι. Η μεταμόσχευση ήπατος άλλαξε την τύχη των προγραμμάτων επιτήρησης. Σήμερα η ποιότητα της επιτήρησης στον ΗΚΚ αξιολογείται με βάση την αποτελεσματικότητά της να παραπέμπει ασθενείς για μεταμόσχευση.

Τα στοιχεία που υπάρχουν για την ανάπτυξη του όγκου δείχνουν ότι ο χρόνος που απαιτείται για να φτάσει μια μη ανιχνεύσιμη βλάβη σε μέγεθος 2 εκατοστών είναι περίπου 4 – 12 μήνες.

Έτσι προτείνεται μελέτη για την ανίχνευση όζων Η μοναδική μελέτη με ομάδα μαρτύρων που έδειξε κέρδος επιβίωσης για έλεγχο ανά 6μηνο με υπερηχογράφημα και AFP έγινε στην Κίνα και αφορούσε σε 20.000 άτομα με HBV λοίμωξη (μικρό ΗΚΚ σε 39 της ομάδας ελέγχου έναντι 0 της ομάδας μαρτύρων).

Ο ρόλος της απεικόνισης

Το υπερηχογράφημα (ΥΓ) είναι μία εύχρηστη και ευρέως διαθέσιμη απεικονιστική μέθοδος για την τακτική παρακολούθηση των ασθενών με κίρρωση. Σε αυτό θα πρέπει να συμπεριλαμβάνεται η μελέτη με τεχνική έγχρωμου (color) Doppler. Τα τελευταία χρόνια το ΥΓ με ειδική σκιαγραφική ουσία έχει αποδειχτεί ιδιαίτερα χρήσιμο στη διάγνωση του ΗΚΚ.

Στον ασθενή με κίρρωση, κατά τη διαδικασία εξέλιξης ενός καλοήθους αναγεννητικού όζου (ΚΑΟ) σε δυσπλαστικό όζο (Δ.Ο.) και τελικά σε ΗΚΚ, η παθολογική αιμάτωση (νεοαγγειογένεση) του Δ.Ο. και του ΗΚΚ γίνεται κυρίως από την ηπατική αρτηρία και όχι από την πυλαία κυκλοφορία (όπως στην περίπτωση του ΚΑΟ). Για το λόγο αυτό, όλες οι απεικονιστικές μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση του ΗΚΚ (ΥΓ, αξονική τομογραφία – Α.Τ., μαγνητική τομογραφία – Μ.Τ.) στηρίζονται στην ενδοφλέβια χορήγηση κατάλληλης σκιαγραφικής ουσίας (μικροφυσαλίδες στο ΥΓ, ιωδιούχα σκιαγραφικά στην Α.Τ., παραμαγνητικά σκιαγραφικά στη Μ.Τ.) και στη «δυναμική μελέτη» του ήπατος, προκειμένου να εντοπιστούν εστίες με ύποπτη πρώιμη σκιαγραφική ενίσχυση (δηλαδή με πρόσληψη του σκιαγραφικού στην αρτηριακή φάση της μελέτης).

Κατά τη δυναμική μελέτη, ανεξάρτητα από το αν αυτή γίνεται με ΥΓ, με Α.Τ. ή με Μ.Τ., τυπικά ο ΗΚΚ εμφανίζει έντονη και πρώιμη (κατά την αρτηριακή φάση) σκιαγραφική ενίσχυση, η οποία μπορεί να είναι ομοιογενής (κυρίως σε μικρούς όγκους) ή ανομοιογενής και συνήθως περιφερική. Κατά την πυλαία και φλεβική φάση, ο ΗΚΚ τυπικά έχει την ίδια περίπου ηχογένεια, πυκνότητα ή ένταση σήματος (ανάλογα με την απεικονιστική μέθοδο που χρησιμοποιείται) με το υπόλοιπο ηπατικό παρέγχυμα, ενώ σε αρκετές περιπτώσεις εμφανίζει έκπλυση του σκιαγραφικού κατά την πυλαία φάση.

Ωστόσο, παρόμοια αιμοδυναμική συμπεριφορά μπορεί να εμφανίζουν καλοήθεις ή δυσπλαστικοί όζοι, καθώς και άλλες καλοήθεις καταστάσεις (αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, ψευδοανευρύσματα των ενδοηπατικών κλάδων της ηπατικής αρτηρίας, αιμαγγειώματα καθώς και περιοχικές διαταραχές της αγγείωσης του ήπατος), ενώ σε ποσοστό περίπου 10% κάποιοι ΗΚΚ δεν εμφανίζουν έντονη πρόσληψη του σκιαγραφικού κατά την αρτηριακή φάση. Επίσης, διάχυτα αναπτυσσόμενος ΗΚΚ μπορεί να εμφανίσει απεικονιστικά χαρακτηριστικά οξείας ή χρόνιας ηπατίτιδας, χολαγγειοκαρκινώματος ή πολλαπλών ηπατικών μεταστάσεων.

Γενικά, η Μ.Τ. θεωρείται ανώτερη της Α.Τ. και του ΥΓ ιδίως για τη διάγνωση ΗΚΚ με διάμετρο μικρότερη των 2 εκατοστών.
Σύμφωνα με έναν ευρέως αποδεκτό, σήμερα, αλγόριθμο απεικονιστικής παρακολούθησης ασθενών με κίρρωση, εξέταση πρώτης γραμμής θεωρείται το ΥΓ. Κατά τη διάρκεια του τακτικού ελέγχου, συνήθως προκύπτει μία από τις παρακάτω περιπτώσεις:

1. Αν με το ΥΓ ανιχνευτεί στο ήπαρ ύποπτη βλάβη με διάμετρο μικρότερη του 1 εκ., προτείνεται επανέλεγχος με την ίδια μέθοδο ανά χρονικά διαστήματα 3 – 4 μηνών. Εφόσον η βλάβη παραμένει σταθερή σε μέγεθος επί 18 – 24 μήνες, ο ασθενής επανεντάσσεται στο βασικό πρωτόκολλο παρακολούθησης (ΥΓ ανά 6 – 12 μήνες). Αντίθετα, αν η βλάβη αυξάνει σε μέγεθος, η παραπέρα διερεύνηση εξαρτάται από τις διαστάσεις της, όπως περιγράφεται στις παρακάτω περιπτώσεις.
2. Αν η βλάβη που εντοπίστηκε με το ΥΓ έχει μέγιστη διάμετρο 1 – 2 εκ., συνιστάται διερεύνηση με δύο δυναμικές απεικονιστικές μεθόδους (δηλαδή με ΥΓ είτε Α.Τ. είτε Μ.Τ., έπειτα από ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση της κατάλληλης σκιαγραφικής ουσίας). Εάν σε αυτές τις δυναμικές μελέτες η βλάβη εμφανίσει απεικονιστικά χαρακτηριστικά τυπικά για ΗΚΚ, τίθεται η διάγνωση και εξετάζονται οι καταλληλότερες θεραπευτικές επιλογές. Αν, όμως, η βλάβη δείξει αιμοδυναμική συμπεριφορά τυπική για ΗΚΚ σε μία μόνο από τις δύο αυτές δυναμικές μελέτες ή άτυπη αιμοδυναμική συμπεριφορά και στις δύο αυτές εξετάσεις, συνιστάται διαδερμική βιοψία αυτής. Η βιοψία μπορεί να θέσει τη διάγνωση του ΗΚΚ ή άλλου τύπου αλλοίωσης ή να κριθεί μη διαγνωστική. Στην τελευταία περίπτωση, οι επιλογές περιλαμβάνουν επανάληψη της βιοψίας ή τακτικό επανέλεγχο με δυναμικές απεικονιστικές μεθόδους.
3. Αν η βλάβη που ανιχνεύτηκε στο ΥΓ έχει μέγιστη διάμετρο >2 εκ., αρκεί παραπέρα διερεύνησή της με μία μόνο δυναμική απεικονιστική μέθοδο (συνήθως Α.Τ. ή Μ.Τ.). Εάν κατά τη δυναμική αυτή μελέτη η βλάβη εμφανίσει τυπική για ΗΚΚ αιμοδυναμική συμπεριφορά ή αν η τιμή της AFB στον ορό του αίματος του ασθενούς είναι μεγαλύτερη από 200 ng/ml, τότε τίθεται η διάγνωση του ΗΚΚ. Αν, αντίθετα, η βλάβη έχει άτυπη αιμοδυναμική συμπεριφορά, ακολουθεί βιοψία όπως ήδη περιγράφηκε στην περίπτωση 2.

Σύμφωνα με μία πρόσφατη ανασκόπηση, η ευαισθησία και η ειδικότητα των απεικονιστικών μεθόδων για τη διάγνωση του ΗΚΚ κυμαίνονται στις διάφορες μελέτες στο 33% – 72% και 92% – 95% αντίστοιχα για το ΥΓ, στο 61% – 79% και 93% – 96% για την ελικοειδή (spiral) Α.Τ., ενώ είναι στο 33% – 78% και στο 57% – 83% αντίστοιχα για τη Μ.Τ.

Εκτός από τις συνήθεις ενώσεις του γαδολινίου, που κατανέμονται μόνο στον εξωκυττάριο χώρο και χρησιμοποιούνται ως σκιαγραφικά μέσα στη δυναμική Μ.Τ., τα τελευταία χρόνια αξιολογήθηκαν και άλλου τύπου σκιαγραφικές ουσίες για χρήση στη Μ.Τ., με σκοπό τη βελτίωση της διαφορικής διάγνωσης των εστιακών ηπατικών αλλοιώσεων και ειδικότερα την ακριβέστερη διάγνωση του ΗΚΚ. Από τις ενώσεις αυτές ορισμένες συγκεντρώνονται επιλεκτικά στα ηπατοκύτταρα και απεκκρίνονται μέσω του χοληφόρου συστήματος, ενώ άλλες προσλαμβάνονται επιλεκτικά από τα κύτταρα του δικτυενδοθηλιακού συστήματος (κύτταρα Kuppfer). Ωστόσο, διάφορες μελέτες κατέληξαν σε αντικρουόμενα αποτελέσματα σχετικά με τη χρησιμότητα αυτών των νέου τύπου σκιαγραφικών ουσιών, με συνέπεια να τυγχάνουν, μέχρι σήμερα, πολύ περιορισμένης κλινικής εφαρμογής.

Όσον αφορά στη διαδερμική βιοψία ηπατικής βλάβης ύποπτης για ΗΚΚ, αυτή γίνεται με ΥΓ ή με Α.Τ. καθοδήγηση, με σκοπό τη λήψη ενός τουλάχιστον ιστοτεμαχιδίου. Όταν οι απεικονιστικές τεχνικές δεν συμφωνούν απόλυτα ή σε άτυπη αγγειακή εμφάνιση, η βιοψία είναι αποφασιστικής σημασίας για τη διάγνωση, με ειδικότητα και θετική προγνωστική αξία 100% και με ευαισθησία και ακρίβεια 85%.

Η ιστολογική εξέταση υπερέχει της κυτταρολογικής, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις πριν από μεταμόσχευση, αφού δίνει στοιχεία για τη διαφοροποίηση του ΗΚΚ που σχετίζεται με πιθανή υποτροπή, επιλέγοντας έτσι καλούς υποψηφίους για μεταμόσχευση. Σημειώνεται ακόμη η μη ανεύρεση ΗΚΚ σε κάποιες περιπτώσεις μεταμοσχευθέντων για ΗΚΚ. Ο κίνδυνος εμφύτευσης καρκινικών κυττάρων κατά μήκος της οδού της βιοψίας υπάρχει, αλλά είναι πολύ μικρός.

Σταδιοποίηση

Για τη σταδιοποίηση του ΗΚΚ έχουν προταθεί κατά καιρούς διάφορα συστήματα, όπως το MELD Score, το TNM, η ταξινόμηση Okuda και το BCLC.

Το MELD Score δεν είχε αρχικά σχεδιαστεί για τους ασθενείς με ΗΚΚ και στην ουσία έχει καλή προγνωστική αξία γι? αυτούς που πρόκειται να μεταμοσχευτούν λόγω ηπατικής ανεπάρκειας. Το ΤΝΜ έχει επίσης περιορισμένη χρησιμότητα στη νόσο γιατί βασίζεται κυρίως σε παθολογοανατομικά ευρήματα, χωρίς να συνυπολογίζεται η ηπατική λειτουργία.

Η κατά Okuda ταξινόμηση περιλαμβάνει το μέγεθος του όγκου (απεικονιστικά και χειρουργικά) και την ηπατική λειτουργία. Ενώ αναγνωρίζει καλά τους ασθενείς τελικού σταδίου, μειονεκτεί στα πρώιμα και ενδιάμεσα στάδια της νόσου.
Το Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) είναι το σύστημα που χρησιμοποιείται ευρέως για τη σταδιοποίηση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου.

Είναι το μόνο που συμπεριλαμβάνει το μέγεθος του όγκου, την ηπατική λειτουργία και τη γενική κατάσταση του ασθενούς (performance status). Tα κύρια πλεονεκτήματά του είναι ότι συνδυάζει το στάδιο της νόσου με τις διάφορες θεραπευτικές παρεμβάσεις και καθορίζει ακριβέστερα την πρόγνωση της επιβίωσης. Διακρίνει τους ασθενείς σε αυτούς με πρώιμο ΗΚΚ, οι οποίοι μπορούν να λάβουν κάποια μορφή αποτελεσματικής θεραπείας, σε εκείνους με ενδιάμεση ή προχωρημένη νόσο, που θα λάβουν παρηγορητική θεραπεία, και στους ασθενείς τελικού σταδίου με πολύ μικρό χρόνο ζωής.

Οι ασθενείς πρώιμου σταδίου είναι αυτοί με καλή ηπατική λειτουργία (Child – Pugh A και B), με μονήρη ΗΚΚ ή μέχρι 3 εστίες με μέγεθος

Το ενδιάμεσο στάδιο περιλαμβάνει ασθενείς (Child – Pugh A και B) με μεγάλου μεγέθους ΗΚΚ ή πολυεστιακό χωρίς διήθηση αγγείων και χωρίς εξωηπατικές μεταστάσεις. Η θεραπεία εκλογής στο στάδιο αυτό είναι ο χημειοεμβολισμός και η 3ετής επιβίωση φτάνει το 50%.
Οι ασθενείς με ΗΚΚ και με συμπτωματολογία λόγω της κακοήθειας ή/και με εξωηπατική επέκταση και αγγειακή διήθηση ανήκουν στο προχωρημένο στάδιο, είναι υποψήφιοι να λάβουν χημειοθεραπεία με Sorafenib και έχουν μικρό προσδόκιμο επιβίωσης (50% στο έτος).
Τελικού σταδίου θεωρούνται οι ασθενείς με μεγάλη επέκταση του όγκου, με κακή γενική κατάσταση P.S. >2 και διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας (Child – Pugh C). H μέση επιβίωση είναι μικρότερη από 3 μήνες.

Χειρουργική αντιμετώπιση ηπατοκυτταρικού καρκίνου

Η δυνητικά θεραπευτική μερική ηπατεκτομή είναι η ιδανική αντιμετώπιση του ΗΚΚ. Οι ασθενείς που μπορούν να χειρουργηθούν είναι αυτοί με μονήρη εστία περιορισμένη στο ήπαρ, χωρίς απεικονιστικές ενδείξεις διήθησης της αγγείωσης του ήπατος ή σημεία πυλαίας υπέρτασης και με καλή ηπατική λειτουργία. Η μακροπρόθεσμη ελεύθερη νόσου επιβίωση ξεπερνά το 40%, ενώ η πενταετής επιβίωση αγγίζει το 90% σε σειρές με καλά επιλεγμένους ασθενείς.

Σύμφωνα με το σύστημα ταξινόμησης TNM/UICC για τον ΗΚΚ, οι περισσότεροι θεωρούν τα στάδια ΙΙΙΒ, ΙΙΙC, IVA και IVB αποτρεπτικά για ηπατεκτομή. Αυτά χαρακτηρίζονται από διήθηση κυρίως κλάδου της πυλαίας ή ηπατικής φλέβας, από άμεση διήθηση γειτονικών οργάνων (πλην της χοληδόχου κύστης), από διάσπαση του σπλαχνικού περιτοναίου και λεμφαδενικές και άλλες απομεμακρυσμένες μεταστάσεις. Παρ? όλα αυτά, ηπατεκτομή σε στάδια IIIB, IIIC και IVA μπορεί να αποφασιστεί σε εξειδικευμένα κέντρα λόγω οφέλους στην επιβίωση σε επιλεγμένα μικρό αριθμό ασθενών.

Συνήθως, οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζονται με εκτεταμένη νόσο, που δεν επιτρέπει τη θεραπευτική ηπατεκτομή. Σε περιοχές με υψηλό επιπολασμό της νόσου, μόνο το 10% – 15% των νέων περιστατικών είναι υποψήφιο για χειρουργική εκτομή, ενώ σε περιοχές όπου η νόσος σπανίζει θα οδηγηθεί στο χειρουργείο το 15% – 30% των περιπτώσεων.

Ρήξη του όγκου

Περίπου 10% των ΗΚΚ ρήγνυται αυτόματα. Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει οξύ κοιλιακό άλγος και μετεωρισμό με πτώση του αιματοκρίτη και υπόταση. Αρχικά επιβάλλεται η αιμοδυναμική σταθεροποίηση αυτών των αρρώστων και ακολουθεί ο εμβολισμός για έλεγχο της αιμορραγίας. Επί αποτυχίας απαιτείται επείγουσα χειρουργική παρέμβαση.
Παρότι η ρήξη οδηγεί σε περιτοναϊκή διασπορά της νόσου, οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να αξιολογούνται για πιθανή εκτομή. Υπάρχουν αρκετές σειρές που δείχνουν ένα μικρό αλλά σαφές ποσοστό μακροχρόνιας επιβίωσης ύστερα από τέτοιες εκτομές.

Καθορισμός της έκτασης της νόσου

Αν και μερικοί χειρουργοί περιορίζουν την ένδειξη της εκτομής σε ασθενείς με όγκους 10 εκ. Η συνολική πενταετής επιβίωση ήταν 27%. Η ανάλυση πολλαπλών μεταβλητών έδειξε τέσσερις ανεξάρτητους παράγοντες κακής πρόγνωσης: AFP>1.000 ng/ml, πολλαπλές εστίες, διήθηση μεγάλου αγγείου και παρουσία σοβαρής ίνωσης. Η πενταετής επιβίωση έπεφτε ανάλογα με τον αριθμό των κακών προγνωστικών δεικτών που παρουσίαζε ο ασθενής. 56% των ασθενών με έναν ή δύο παράγοντες και 20% των ασθενών με τρεις ή τέσσερις παράγοντες είχαν Τ1 ή Τ2 νόσο στην παθολογοανατομική έκθεση.

Η πολυεστιακή νόσος αυξάνει το T στάδιο και συνδέεται με χαμηλότερη επιβίωση, αλλά δεν αποκλείει κάποιους επιλεγμένους ασθενείς από τη χειρουργική προσέγγιση. Σε αρκετές μελέτες, τέτοιες εκτομές αναφέρονται με επιβίωση περίπου 24%. Δυστυχώς, αρκετοί ασθενείς έχουν πολλαπλές εστίες που υποεκτιμώνται ακόμα και σε υψηλής ευκρίνειας CT ή MRI. Οι λεμφαδενικές μεταστάσεις δεν είναι συχνές (1% – 8%), όμως η παρουσία τους επιβαρύνει την πρόγνωση. Η προεγχειρητική αναγνώρισή τους είναι δύσκολη, καθώς συνυπάρχει συχνά καλοήθης λεμφαδενική διόγκωση στις πύλες του ήπατος και στο χώρο μεταξύ πυλαίας και κάτω κοίλης φλέβας σε ασθενείς με κίρρωση.

Η αξονική τομογραφία θώρακος και το σπινθηρογράφημα οστών συμπληρώνουν την προεγχειρητική αξιολόγηση. Οι συνήθεις θέσεις μεταστάσεων είναι οι πνεύμονες, τα οστά, το περιτόναιο και τα επινεφρίδια. Αυτές ελέγχονται επαρκώς με τη συνήθη απεικονιστική διερεύνηση. Αυτό που συχνά διαφεύγει είναι η περιτοναϊκή διασπορά. Η χρησιμότητα, πάντως, του PET scan για αυτές τις μικρές μεταστατικές εστίες αμφισβητείται και δε συμπεριλαμβάνεται στις οδηγίες του National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Διεγχειρητική αξιολόγηση της νόσου

Η ερευνητική λαπαροσκόπηση και το διεγχειρητικό υπερηχογράφημα βοηθούν στη διαδικασία επιλογής των ασθενών για θεραπευτική ηπατεκτομή. Το υπερηχογράφημα καθορίζει επακριβώς το μέγεθος του όγκου και τη διήθηση πυλαίας ή ηπατικής φλέβας. Σε 91 ασθενείς με ΗΚΚ που υποβλήθηκαν σε λαπαροσκόπηση και διεγχειρητικό υπερηχογράφημα η προγραμματισμένη ηπατεκτομή ακυρώθηκε στο 16% λόγω μη εξαιρεσιμότητας. Μία επιπλέον προσφορά του διεγχειρητικού υπερήχου είναι η αναγνώριση των μεγάλων ενδοηπατικών αγγειακών δομών που θα καθορίσουν την τμηματική ή μη ανατομική ηπατεκτομή.

Αξιολόγηση της ηπατική λειτουργίας

Η χειρουργική θνητότητα συνδέεται στενά με τη βαρύτητα της υποκείμενης ηπατικής νόσου και είναι διπλάσια σε κιρρωτικούς ασθενείς (10% έναντι 5% στους μη κιρρωτικούς). Με σωστή επιλογή, η θνητότητα ακόμα και σε κιρρωτικούς αρρώστους θα πρέπει να προσεγγίζει το μηδέν. Η ηπατεκτομή είναι αρκετά ασφαλής σε κίρρωση Child – Pugh A με φυσιολογική χολερυθρίνη και καλή ηπατική λειτουργία. Παρ? όλα αυτά, ακόμα και αυτοί μπορεί να αναπτύξουν ταχεία ρήξη της ηπατικής ισορροπίας μετά το χειρουργείο λόγω μειωμένης εφεδρείας. Σε μελέτη με 29 τέτοιους ασθενείς, το 38% παρουσίασε μετεγχειρητική ηπατική ανεπάρκεια, που δεν είχε αποκατασταθεί 3 μήνες μετά. Έτσι, ειδικά σήμερα, όπου ο εμβολισμός της πυλαίας μπορεί να αυξήσει το μέγεθος και τη λειτουργία του υγιούς ηπατικού παρεγχύματος, θεωρείται σκόπιμη η προεγχειρητική εκτίμηση των εφεδρειών με μέτρηση του όγκου και της λειτουργίας του υπολειπόμενου ήπατος με ογκομετρία. Τέλος, μετρήσεις της κάθαρσης του ICG-15 στα 15 λεπτά και η επιβεβαίωση της απουσίας πυλαίας υπέρτασης με μέτρηση της πίεσης ενσφήνωσης στις ηπατικές φλέβες χρησιμοποιούνται από πολλά κέντρα (ιδίως στην Ασία) για την επιλογή του τύπου της εκτομής.

Η τεχνική

Στους μη κιρρωτικούς ασθενείς εκτελείται ανατομική εκτομή κατά τα τμήματα του Couinaud. Έτσι μπορούν να αφαιρεθούν με ασφάλεια μέχρι και τα 2/3 του ηπατικού παρεγχύματος ανάλογα με την ηλικία του αρρώστου και την αναγεννητική ικανότητα του ήπατος.
Στους κιρρωτικούς ασθενείς η χειρουργική τεχνική τροποποιείται με στόχο τη διατήρηση του μέγιστου δυνατού τμήματος του μη διηθημένου ηπατικού παρεγχύματος. Εφαρμόζονται ανατομικές και μη εκτομές, αν και σε κάποιες μελέτες φαίνεται πως ηπατεκτομές με οδηγό το πυλαίο σύστημα δίνουν καλύτερη συνολική και ελεύθερη νόσου επιβίωση. Λόγω της μειωμένης αναγεννητικής ικανότητος του ήπατος στους κιρρωτικούς, οι εκτομές περιορίζονται σε λιγότερο από το 1/4 του λειτουργικού παρεγχύματος. Πάντως, κάποιοι ασθενείς τα καταφέρνουν ακόμα και μετά τυπική λοβεκτομή, ιδίως αν έχει προηγηθεί εμβολισμός διά της πυλαίας.

Τα αποτελέσματα μετά την ηπατεκτομή σε κιρρωτικούς έχουν βελτιωθεί την τελευταία δεκαετία ως αποτέλεσμα των αλλαγών στη χειρουργική τεχνική και στην περιεγχειρητική υποστήριξη. Έτσι, αξίζει να σημειώσουμε το χειρισμό Pringle (πίεση του ηπατοδωδεκαδακτυλικού συνδέσμου) για τον αγγειακό αποκλεισμό ως εναλλακτική στον ολικό αγγειακό αποκλεισμό (πίεση στην πυλαία, στην ηπατική και στην υφηπατική και υπερηπατική κάτω κοίλη φλέβα). Ο διακοπτόμενος χειρισμός Pringle γίνεται καλά ανεκτός από τους κιρρωτικούς ασθενείς για μέχρι 60 λεπτά. Επίσης, νέα εργαλεία, όπως ο διαχωριστής υπερήχων και τα αγγειακά συρραπτικά, έχουν βελτιώσει την έκθεση και την παρασκευή των ιστών, έχουν περιορίσει την απώλεια αίματος και έχουν μειώσει τους εγχειρητικούς χρόνους.

Όσον αφορά στις δεξιές ηπατεκτομές, έχει προταθεί η πρόσθια ή no touch τεχνική, σε αντιδιαστολή με την κλασική πλήρη κινητοποίηση του δεξιού λοβού με αγγειακό αποκλεισμό και εκτομή του όγκου. Η νέα τεχνική συνίσταται σε διατομή του ηπατικού παρεγχύματος μέχρι την κάτω κοίλη φλέβα και σε απολίνωση όλων των αγγειακών δομών πριν από την κινητοποίηση του ήπατος. Σε προοπτική μελέτη 120 ασθενών καταδείχτηκε λιγότερη απώλεια αίματος, μικρότερη ενδονοσοκομειακή θνητότητα (1,7% έναντι 10%) και σημαντικά μεγαλύτερη μέση συνολική επιβίωση (68 μήνες έναντι 23), χωρίς να τεκμηριώνεται ο λόγος γι? αυτό. Η υποτροπή και το διάστημα ελεύθερο νόσου ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες.

Ο χειρουργικός χειρισμός κεντρικών όγκων (τμημάτων IV, V και VIII) είναι ιδιαίτερα δύσκολος. Συνήθως, γίνεται εκτεταμένη δεξιά ή αριστερή ηπατεκτομή. Όμως, η κλασική αυτή προσέγγιση συνδέεται με υψηλή θνητότητα και νοσηρότητα λόγω του ανεπαρκούς υπολειπόμενου ηπατικού παρεγχύματος. Έτσι, συχνά εφαρμόζεται η κεντρική ηπατεκτομή, στοχεύοντας στην αφαίρεση μόνο των προσβεβλημένων τμημάτων και αφήνοντας το υπόλοιπο ήπαρ ανέπαφο. Σε κάποια κέντρα δεν εφαρμόζεται η μέθοδος γιατί τεχνικά είναι ιδιαίτερα απαιτητική, με δύο πλάνα διατομής και αμφοτερόπλευρη αποκατάσταση του χοληφόρου δέντρου. Αυτό ενέχει μεγαλύτερο κίνδυνο χολόρροιας και αιμορραγίας καθώς και μακροπρόθεσμα στενώσεων και δυσλειτουργιών των χοληφόρων.

Προεγχειρητικός εμβολισμός της πυλαίας φλέβας

Ο προεγχειρητικός εμβολισμός της πυλαίας αποτελεί ένα εξαιρετικό εργαλείο πριν από μεγάλες ηπατεκτομές. Με την τεχνική αυτή προκαλείται υπερτροφία του υπολογιζόμενου υπολειπόμενου ήπατος, ώστε να γίνει εφικτή η βιωσιμότητα του παρεγχύματος, που σε άλλη περίπτωση δεν θα ήταν επαρκές.

Η μέθοδος μειώνει τη μετεγχειρητική νοσηρότητα, όπως καταδεικνύεται από τις μικρές μεταβολές στην ηπατική λειτουργία, τις μειωμένες αναπνευστικές επιπλοκές και τη μικρότερη παραμονή στη ΜΕΘ και στο νοσοκομείο. Έτσι, αυξάνεται το ποσοστό των χειρουργήσιμων ασθενών, ενώ κατά τον απεικονιστικό έλεγχο μετά τον εμβολισμό μπορεί να εμφανιστεί υποκλινική νόσος ή ταχεία ανάπτυξη του όγκου, γεγονός που θα οδηγήσει σε ματαίωση μιας επέμβασης η οποία δε θα πρόσφερε βοήθεια στον ασθενή.

Λαπαροσκοπική χειρουργική

Η επιτυχημένη ελάχιστα επεμβατική προσέγγιση σε καλοήθεις όγκους οδήγησε το ενδιαφέρον και στη λαπαροσκοπική αντιμετώπιση του ΗΚΚ. Η βιβλιογραφία δεν περιέχει προοπτικές μελέτες και δεν περιλαμβάνει μακροπρόθεσμα ογκολογικά αποτελέσματα ακόμη. Από τα διαθέσιμα στοιχεία, όμως, φαίνεται καθαρά ότι σε έμπειρα χέρια και σε εξειδικευμένα κέντρα η λαπαροσκοπική χειρουργική αντιμετώπιση είναι εφικτή και ασφαλής. Η τεχνική έχει πλεονεκτήματα ως προς την απώλεια αίματος, την παραμονή στο νοσοκομείο και τις μετεγχειρητικές επιπλοκές, όμως τεχνικά είναι απαιτητική και χρειάζεται περισσότερο χειρουργικό χρόνο.

Περιεγχειρητική θνητότητα

Η θνητότητα των πρώτων 30 ημερών σε σειρές ηπατεκτομών για ΗΚΚ κυμαίνεται ευρέως από 1% έως 24%. Λιγότερο από 10% των θανάτων οφείλεται σε ακατάσχετη διεγχειρητική αιμορραγία.
Οι περισσότεροι θάνατοι επέρχονται λόγω μετεγχειρητικής ηπατικής ανεπάρκειας. Η παρουσία κίρρωσης αποτελεί καθοριστικό παράγοντα ηπατικής δυσλειτουργίας και θανάτου. Η θνητότητα για κιρρωτικούς ασθενείς κυμαίνεται στο 14% – 24%, ενώ για τους μη κιρρωτικούς βρίσκεται στο 0,8% – 7%. Δύο επιπλέον παράγοντες επηρεάζουν τη μετεγχειρητική ηπατική λειτουργία στους κιρρωτικούς: η διεγχειρητική απώλεια >1.500 ml αίματος και η λοίμωξη οποιασδήποτε μορφής.

Αποτελέσματα

Τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα ύστερα από θεραπευτική ηπατεκτομή για ΗΚΚ αναφέρονται ανάλογα με το στάδιο. Σε πολυκεντρική σειρά 557 ασθενών, η πενταετής επιβίωση για στάδιο Ι (T1) ήταν 55%, ενώ έπεφτε στο 16% για στάδιο ΙΙΙ (Τ3a, T3b, T4). Πάντως, υπάρχει μεγάλο εύρος στα δημοσιευμένα δεδομένα. Η ελεύθερη νόσου πενταετής επιβίωση κυμαίνεται από 32% έως 62%, ενώ καταγράφεται πενταετής επιβίωση μέχρι και 90% σε επιλεγμένους ασθενείς.

Στις δυτικές χώρες, όπου ο ΗΚΚ σχετίζεται λιγότερο με χρόνια ηπατίτιδα Β, λοίμωξη από HBV ή κίρρωση, η πενταετής επιβίωση είναι στο 27% – 49%. Αντίθετα, σε περιοχές όπου ενδημεί ο HBV, η πενταετής επιβίωση πέφτει στο 11%.
Μακροχρόνιες επιβιώσεις >40% μπορούν να επιτευχθούν σε κιρρωτικούς Child – Pugh A με όγκους 8 cm.

Μεταμόσχευση ήπατος

Στον ΗΚΚ η μέση πενταετής επιβίωση για ασθενείς με μεταμόσχευση όταν αφορά σε μικρούς όγκους είναι μεγαλύτερη από 80%. Χαρακτηριστικά που συνδέονται με τέτοια επιβίωση περιλαμβάνουν μονήρη όγκο με διάμετρο μικρότερη των 5 εκ. ή μέχρι 3 εστίες, εκ των οποίων καμία δεν είναι μεγαλύτερη των 3 εκ. και με έλλειψη απεικονιστικών ενδείξεων αγγειακής διήθησης (κριτήρια Μιλάνου).
Μερικά κέντρα πραγματοποιούν μεταμοσχεύσεις σε ασθενείς και όταν ξεπερνούν αυτά τα κριτήρια (μονήρης όγκος >6,5 εκ., 2 – 3 εστίες με τη μεγαλύτερη <4,5 εκ. και συνολική διάμετρο όγκου 8 εκ. – κριτήρια του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας – San Francisco) η επιβίωση για ένα έτος μετά τη μεταμόσχευση αντιστοιχεί στο 50%.

Επεμβατική ακτινολογία

Μόνο το 20% – 30% των ασθενών με ΗΚΚ είναι υποψήφιο για θεραπευτικές μεθόδους (ηπατεκτομή, μεταμόσχευση). Το υπόλοιπο ποσοστό θα πρέπει να αντιμετωπιστεί με τοπικές θεραπευτικές μεθόδους.
Οι κυριότερες από αυτές είναι ο ενδαρτηριακός εμβολισμός (ΤΑΕ), ο χημειοεμβολισμός (TACE) και η θερμική νέκρωση (thermal tumor ablation), είτε με ραδιοσυχνότητες είτε με μικροκύματα.
Ο χημειοεμβολισμός συνιστάται ως επέμβαση πρώτης γραμμής σε ανεγχείρητες περιπτώσεις σε μεγάλους ή πολυεστιακούς όγκους, χωρίς διήθηση μεγάλων αγγείων ή απομακρυσμένες μεταστάσεις.

Ενδείξεις:

• Παραμονή ικανού προσδοκώμενου υπολειπόμενου ηπατικού παρεγχύματος, δηλαδή πλέον του 50%.
• Βατή πυλαία φλέβα.
• Child – Pugh score A ή <B7.

Αντενδείξεις: Μη αντιρροπούμενος ασκίτης, Child – Pugh C, τελικά στάδια νόσου, εγκεφαλοπάθεια, απόφραξη πυλαίας, διήθηση μεγάλων αγγείων, πυλαιοσυστηματική αναστόμωση, μη διορθώσιμη διαταραχή πηκτικότητας.

Η τεχνική συνίσταται σε υπερεκλεκτικό καθετηριασμό των τροφοφόρων κλάδων της ηπατικής αρτηρίας και εμβολισμό με ειδικά εμβολικά υλικά με πρόσμιξη του χημειοθεραπευτικού φαρμάκου, συνήθως doxorubicin. Το αποτέλεσμα θεωρείται ικανοποιητικό όταν εξαλειφθούν αγγειογραφικά οι τροφοφόροι κλάδοι.

Η θερμική νέκρωση (RF ablation) συνίσταται στη νέκρωση του όγκου (coagulation necrosis) με την εισαγωγή ειδικής βελόνας εντός του όγκου και τη διοχέτευση είτε ραδιοκυμάτων (RF) είτε μικροκυμάτων (microwave ablation). Tα κύματα αυτά προκαλούν παλμικές κινήσεις των μορίων του ύδατος και θερμότητα τριβής. Αν και η κυτταρική νέκρωση συντελείται στους 60ο C, και οι δύο μέθοδοι επιτυγχάνουν θερμοκρασίες 90 – 95ο C.

Η ένδειξη της μεθόδου είναι κυρίως όγκοι 1 – 5 τον αριθμό και διαμέτρου 2 – 4 cm. Μελέτες έχουν καταδείξει ότι για μονήρεις εστίες 2 – 3 cm η συνολική αλλά και η ελεύθερη όγκου επιβίωση έπειτα από θερμική νέκρωση είναι παρόμοιες με εκείνη της ηπατεκτομής. Για το λόγο αυτόν ήδη από το 2000 (Barcelona EASL conference) η θερμική νέκρωση περιλαμβάνεται στις θεραπευτικές μεθόδους, στην ίδια κατηγορία με την ηπατεκτομή και τη μεταμόσχευση ήπατος.

Τελευταία επιχειρείται με επιτυχία ο συνδυασμός των επεμβατικών μεθόδων με συστηματική θεραπεία με αναστολείς της πολυκινάσης (multikinase inhibitor, Sorafenib). Παρότι πρόδρομα τα αποτελέσματα κρίνονται ιδιαίτερα ενθαρρυντικά.

Συστηματική στοχευμένη θεραπεία

Εξέλιξη στην αντιμετώπιση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου είναι η έγκριση του αναστολέα των Raf κινασών, Sorafenib, για τη θεραπεία του ανεγχείρητου προχωρημένου ΗΚΚ.

Το Sorafenib είναι ένας από το στόμα χορηγούμενος αναστολέας πολλαπλών κινασών που εμποδίζει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και προάγει την απόπτωση αυτών, έχοντας παράλληλα και αντιαγγειογεννετική δράση. Οι στόχοι του είναι: κινάσες σερίνης – θρεονίνης, Raf-1 και B-Raf, τυροσινική κινάση των υποδοχέων του αυξητικού παράγοντα του ενδοθηλίου των αγγείων (VEFGRs) και του υποδοχέα-β, του αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από τα αιμοπετάλια (PDGFR-β). Όλα αυτά οδηγούν στο να διακόπτεται το κυτταρικό σήμα που προάγεται από τους υποδοχείς αυτούς.

Διάφορες τυχαιοποιημένες μελέτες που συγκρίνουν το Sorafenib με εικονικό φάρμακο στη θεραπεία του προχωρημένου ΗΚΚ είναι σε εξέλιξη και τρεις από αυτές έχουν δώσει αποτελέσματα. Με βάση αυτά τα δεδομένα, έχει δημοσιευτεί η πρώτη μεταανάλυση, η οποία εκτιμά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Sorafenib σε ασθενείς με προχωρημένο ΗΚΚ.

Συνολικά, 924 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μόνο Sorafenib ή δύο φάρμακα με βάση το Sorafenib (496 ασθενείς) ή μία θεραπεία με placebo (428 ασθενείς). Με βάση την intention to treat ανάλυση, που συμπεριελάμβανε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς, η συνολική απόκριση (ORR) στη θεραπεία με Sorafenib μόνο ή σε δύο φάρμακα με βάση το Sorafenib ήταν μεγαλύτερη από διπλάσια έναντι της θεραπείας με placebo μόνο ή με δύο φάρμακα με βάση το placebo, όμως δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά (OR=2,20, 95% CI=0,77 – 6,31, p=0,14).

Επίσης, υπήρξε βελτίωση κατά 79% του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της νόσου (TTP) (HR=0,58, 95% CI=0,49 – 0,69, p<0,001) και ομοίως η συνολική επιβίωση (OS) βελτιώθηκε κατά 37,3% (HR=0,66, 95% CI=0,55 – 0,78, p<0,001).

Όσον αφορά στην τοξικότητα, δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών, εκτός της παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (hand-foot syndrome) (OR=13,43, 95% CI=7,53 – 71,47, p=0,002) και της διάρροιας (OR=2,41, 95% CI=0,99 – 5,86, p=0,05), που ήταν υψηλότερα στην ομάδα των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με βάση το Sorafenib.

Συμπέρασμα: αν και υπάρχουν μερικοί περιορισμοί, η βελτίωση της επιβίωσης που επιτεύχτηκε με θεραπεία με βάση το Sorafenib, εν συγκρίσει με θεραπεία με βάση το εικονικό φάρμακο, δείχνει ότι το Sorafenib μπορεί να είναι μία νέα, αποτελεσματική θεραπεία στον προχωρημένο ΗΚΚ.

Πρόληψη

Πέραν της προσπάθειας για πρώιμη διάγνωση, θα πρέπει να τονιστεί και η μεγάλη σημασία της πρόληψης της νόσου με εμβολιασμό κατά της ηπατίτιδας Β, όπου καλύτερο παράδειγμα είναι αυτό της Ταϊβάν. Εκεί μειώθηκε η επίπτωση του ΗΚΚ στην παιδική ηλικία κατόπιν εμβολιασμού από 15% σε 1% και ο επιπολασμός ΗΚΚ κατά 60%, σε σύγκριση με τους εμβολιασθέντες.
Ακόμη, πρέπει να σημειωθεί η ευνοϊκή επίδραση στη μη ανάπτυξη ΗΚΚ της θεραπείας με ιντερφερόνη, και πιθανότατα με νουκλεοσιδικά ανάλογα, σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β.

Bιβλιογραφία

1. Bruix J, Morris S. Management of hepatocellular carcinoma: An update AASLD Practice Guidelines. Hepatology, July 2010.
2. Choi D, et al. Combined Hepatactomy and Radiofrequency Ablation for Muktifocal Hepatocellular Carcinomas: Long-Term Follow-up Results and Prognostic Factors . Annalss of Surgical Oncology 2007; 14:3.510 – 3.518.
3. Cillio U, et al. Prospective Validation of The Barcelona Clinic Liver Cancer staging system. J Hepatol 2006; 44:723 – 731.
4. Dufour JF, Johnson F. Liver cancer: from molecular pathogenesis to new therapies. Summary of the EASL single topic conference. J Hepatology 2009, in press.
5. El-Serag HB, et al. Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2008; 134:1.752 – 1.763
6. Llovet JM, et al. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003; 362:1.907 – 1.917.
7. Hashem B, et al. Hepatocellular Carcinoma: Epidemiology and Molecular Carcinogenesis. Gastroenterology 2007; 132:2.557 – 2.576.
8. Llovet JM, et al. Hepatocellular Carcinoma. Lancet 2003; Dec6; 362(9399):1.907 – 1.917.
9. Llovet JM, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008; 359(4):378 – 390.
10. Malagari K (2008). Precision tace of hepatocellular Carcinoma with drug-eluting beads: 62-patient registry. CIRSE 2008, Satellite Symposium.
11. Murakami T, et al. Percutaneous Radiofrequency Ablation and Transcatheter Arterial Chemoembolization for Hypervascular hepatocellular Carcinoma: Rate and Risk Factors for Local Recurrence. Cardiovasc Interv Radiol 2007; 30(4):696 – 704.
12. Poon RTP, et al. High serum vascular endothelial growth factor levels predict poor prognosis after radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma: importance of tumor biomarker in ablative therapies. Annals of Surgical Oncology 2007; 14:1.835 – 1.845.
13. Raut CP, et al. Significant Long-Term Survival After Radiofrequency Ablation of Unresectable Hepatocellular Carcinoma in Patients with Cirrhosis. Annals of Surgical Oncology 2005; 12:616 – 628.
14. Saida A, et al. Liver transplantation: an update 2007. Current Opinion in Gastroenterology 2007; 23:292 – 298.
15. Tae Kyoung K, et al. Imaging Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma with Differentiation from Other Pathology. Clin Liver Dis 2005; 9:253 – 279.
16. Zhang T, et al. Sorafenib improves the survival of patients with advanced hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of randomized trials. Anticancer Drugs. 2010; 21(3):326 – 332.
17. Cheng AL, et al. Efficacy and safety of Sorafenib in patients in the Asia – Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomized double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10:25 – 34.
18. Abou-Alfa GK, et al. Final results from a phase II, randomized, double-blind study of sorafenib plus doxorubicin (S+D) versus placebo plus doxorubicin (P+D) in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Gastrointestinal Cancers Symposium 2008 (Abstract No 128).

Εικ. 1.  Υποτροπή ΗΚΚ έπειτα από μερική ηπατεκτομή. Δυναμική Α.Τ. (εικόνες α-γ) και Μ.Τ. (δ, ε) σε ασθενή με ιστορικό μερικής δεξιάς ηπατεκτομής προ δύο ετών περίπου. Κοντά στην οπίσθια παρυφή του κολοβώματος του δεξιού ηπατικού λοβού και σε επαφή με την κάτω κοίλη φλέβα (ΚΚΦ), σε περιοχή όπου υπάρχουν συρρέουσες μετεγχειρητικές αποτιτανώσεις (α), έχει αναπτυχθεί ασαφώς περιγεγραμμένη υπόπυκνη αλλοίωση, στην περιφέρεια της οποίας παρατηρείται πρόσληψη του σκιαγραφικού, η οποία είναι εμφανής τόσο κατά την αρτηριακή φάση της Α.Τ. και Μ.Τ. (βέλη, εικόνες β και ε, αντίστοιχα) όσο και κατά την πυλαία φάση της Μ.Τ. (βέλος, εικόνα γ). Στη Μ.Τ. καθώς και στην πυλαία φάση της Α.Τ. είναι επίσης εμφανής η κατά συνέχεια επέκταση του όγκου στον αυλό της ΚΚΦ (κεφαλές βελών, γ – ε).

Εικ. 2.  Τα τμήματα του ήπατος κατά Couinaud.

α.    β.  

Εικ. 3.  Διαδερμική θερμική νέκρωση. α. Το άγκιστρο της βελόνας διακρίνεται εντός της υπόπυκνης εστίας. β. Αμέσως μετά τη θερμική νέκρωση, η λήψη με σκιαγραφικό αναδεικνύει περιεστιακή άλω, η οποία οφείλεται στο οίδημα μετά τη θερμοπηξία.

α.   

β.  

γ.  

δ.

Εικ. 4.  Εμβολισμός ΗΚΚ. α. Αγγειογραφία ήπατος αναδεικνύει μεγάλη αγγειοβριθή εστία στο δεξιό λοβό. β. Μετά τον εμβολισμό, παρατηρείται καθήλωση (stagnation) του σκιαγραφικού. γ. Τέσσερα χρόνια αργότερα, η εστία δε σκιαγραφείται κατά την αγγειογραφία. δ. Η αξονική τομογραφία αναδεικνύει τη σημαντική συρρίκνωση της εστίας.

Δεκέμβριος 2010