HYGEIA Hospital
ΜΗΤΕΡΑ
Παίδων ΜΗΤΕΡΑ
ΛΗΤΩ Μαιευτικό, Γυναικολογικό & Χειρουργικό Κέντρο
Y-Logimed Α.Ε.
AlfaLab | Kέντρο Μοριακής Βιολογίας & Κυτταρογενετικής
Beatific® | Super-effective Anti-aging Skincare for Face - Eyes - Body

Ηπατολογία

Ηπατοπνευμονικό σύνδρομο

Το ηπατοπνευμονικό σύνδρομο (ΗΠΣ) χαρακτηρίζεται από την παρουσία ενδοπνευμονικών αγγειακών διατάσεων και υποξυγοναιμίας σε ασθενή με χρόνια ηπατική νόσο ή και πυλαία υπέρταση.

Γράφουν οι
Βλάσιος Πολυχρονόπουλος
Πνευμονολόγος, ΥΓΕΙΑ
Φωτεινή Καρακοντάκη
Πνευμονολόγος, ΥΓΕΙΑ

Η πιο συχνή αιτία ηπατοπνευμονικού συνδρόμου είναι η κίρρωση του ήπατος οποιασδήποτε αιτιολογίας, ωστόσο μπορεί να συνοδεύει τη χρόνια ηπατοπάθεια χωρίς κίρρωση ή πυλαία υπέρταση, την εξωηπατική πυλαία υπέρταση, το σύνδρομο Budd-Chiari και σπάνια την οξεία ισχαιμική ηπατίτιδα με οξεία ηπατική ανεπάρκεια. Ενδοπνευμονικές αγγειακές διατάσεις ευρίσκονται σε ποσοστό 40%-60% των ασθενών με νόσημα ήπατος, ωστόσο μόνο σε μικρότερο ποσοστό (15%-30%) πληρούνται τα διαγνωστικά κριτήρια του ηπατοπνευμονικού συνδρόμου.

Παθογένεια
Η ακριβής παθογένεια του συνδρόμου δεν είναι ακόμη πλήρως γνωστή. Το κύριο ιστοπαθολογικό εύρημα της νόσου είναι η παρουσία ενδοπνευμονικών αγγειακών διατάσεων σε προτριχοειδικό και μετατριχοειδικό επίπεδο, καθώς και αναστομώσεων μεταξύ αρτηριών και φλεβών. Για την παρουσία των ενδοπνευμονικών αγγειακών διατάσεων έχει ενοχοποιηθεί κυρίως η αυξημένη παραγωγή αγγειοδιασταλτικών ουσιών, όπως το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ), το μονοξείδιο του άνθρακα (CO), η ενδοθηλίνη 1 και ο παράγων νέκρωσης του όγκου (TNF-a). Κιρρωτικοί ασθενείς με ΗΠΣ παρουσιάζουν υψηλότερα επίπεδα εκπνεόμενου ΝΟ συγκριτικά με εκείνους χωρίς ΗΠΣ, καθώς και σημαντική μείωση του εκπνεόμενου ΝΟ έπειτα από μεταμόσχευση ήπατος. Η αυξημένη έκφραση της συνθετάσης ΝΟ στο ενδοθήλιο των πνευμονικών τριχοειδών (eNos) και των υποδοχέων τύπου Β της ενδοθηλίνης φαίνεται να ευθύνεται για τα υψηλά επίπεδα εκπνεόμενου NO.

Ένας άλλος μηχανισμός υπεύθυνος για το ΗΠΣ είναι η αγγειογένεση και η αγγειακή αναδιαμόρφωση. Η ηπατική κίρρωση και η πυλαία υπέρταση προκαλούν αλλαγές στην αιμάτωση του εντέρου με συνέπεια την αλλομετάθεση Gram-μικροβίων και την απελευθέρωση ενδοτοξινών στην κυκλοφορία. Με το μηχανισμό αυτό πυροδοτείται η αθρόα παραγωγή μεσολαβητών με αγγειοδιασταλτική δράση, όπως ο παράγων νέκρωσης του όγκου (TNF-a) και το μονοξείδιο του άνθρακα (CO), αλλά και η συσσώρευση μονοκυττάρων στα αγγεία της πνευμονικής κυκλοφορίας, η ενεργοποίηση του αγγειακού ενδοθηλιακού παράγοντα (VEGF) και η πρόκληση αγγειογένεσης. Φαίνεται μάλιστα σε πρόσφατες μελέτες πως ασθενείς με ηπατοπνευμονικό σύνδρομο παρουσιάζουν αυξημένη έκφραση συγκεκριμένων γονιδίων που εμπλέκονται στον έλεγχο της αγγειογένεσης, γεγονός που υποστηρίζει τη θεωρία της γενετικής προδιάθεσης στην ανάπτυξη ηπατοπνευμονικού συνδρόμου.

Κλινική εικόνα
Σε σημαντικό ποσοστό οι ασθενείς με ηπατοπνευμονικό σύνδρομο μπορεί να είναι ασυμπτωματικοί. Συχνά, όμως, παρουσιάζουν τα σημεία και συμπτώματα της ηπατικής βλάβης όπως ασκίτη, κιρσούς οισοφάγου, αιματέμεση, ερύθημα παλαμών, αραχνοειδείς σπίλους και σπληνομεγαλία. Υψηλότερη κλινική υποψία για ΗΠΣ τίθεται στους ασθενείς εκείνους που παρουσιάζουν πληκτροδακτυλία, κυάνωση, υπόταση, δύσπνοια και υποξυγοναιμία. Η υποξυγοναιμία είναι βασικό χαρακτηριστικό των ασθενών με ΗΠΣ και οφείλεται σε τρεις βασικούς μηχανισμούς: διαταραχή αερισμού-αιματώσεως (αύξηση τριχοειδικής αιματικής ροής), μείωση διαχυτικής ικανότητας, αρτηριοφλεβώδεις αναστομώσεις και ενδοπνευμονικό shunt μέσω της αγγειοδιαστολής της πνευμονικής κυκλοφορίας.

Η επιδείνωση σε όρθια θέση τόσο της δύσπνοιας (πλατύπνοια) όσο και της οξυγόνωσης (ορθοδεοξία) παρουσιάζεται στο 25% των ασθενών με ΗΠΣ, χωρίς όμως να αποτελεί παθογνωμονικά χαρακτηριστικά. Οφείλεται στην επιδείνωση της σχέσης αερισμού – αιματώσεως και του λειτουργικού shunt λόγω αυξημένης αιμάτωσης των ενδοπνευμονικών αγγειακών διατάσεων των κάτω λοβών στην όρθια θέση.

Διάγνωση
Η διάγνωση του ΗΠΣ στηρίζεται στην παρουσία υποξυγοναιμίας και ενδοπνευμονικών αγγειακών διατάσεων σε ασθενή με γνωστή χρόνια ηπατική δυσλειτουργία.

Η μέτρηση αερίων αρτηριακού αίματος σε καθιστή θέση αποδεικνύει την παρουσία υποξυγοναιμίας και την αυξημένη κυψελιδοαρτηριακή διαφορά οξυγόνου (PA-a O2?15 mmHg ή ?20 mmHg για ηλικία >64 ετών) λόγω μη φυσιολογικής ανταλλαγής αερίων. Τα επίπεδα μερικής πίεσης οξυγόνου έχουν χρησιμοποιηθεί και ως δείκτης σοβαρότητας της νόσου διαχωρίζοντας τους ασθενείς σε 4 στάδια:
• ήπια PaO2?80 mmHg,
• μέτρια 80 mmHg>PaO2?60 mmHg,
• σοβαρή 60 mmHg >PaO2?50 mmHg, και
• πολύ σοβαρή νόσος PaO2

H ακτινογραφία θώρακα και ο λειτουργικός έλεγχος της αναπνοής έχουν περιορισμένη αξία στη διάγνωση του ΗΠΣ, γίνονται όμως στο πλαίσιο διερεύνησης της δύσπνοιας και υποξυγοναιμίας για αποκλεισμό άλλης αιτίας. Συνήθως η ακτινογραφία θώρακα είναι φυσιολογική, ωστόσο μπορεί να παρουσιάζει εικόνα παχύνσεως του διάμεσου ιστού στους κάτω λοβούς, εικόνα μη ειδική που αντιστοιχεί στα διατεταμένα πνευμονικά αγγεία. Ο λειτουργικός έλεγχος της αναπνοής είναι φυσιολογικός με εξαίρεση τη μειωμένη διαχυτική ικανότητα, εύρημα ωστόσο μη ειδικό.
Οι ενδοπνευμονικές αγγειακές διατάσεις μπορούν να διαπιστωθούν μέσω δύο μεθόδων: της υπερηχοκαρδιογραφίας αντιθέσεως και του σπινθηρογραφήματος αιματώσεως με μακρομόρια αλβουμίνης σεσημασμένα με ραδιενεργό τεχνήτιο (99mTc).

Μέθοδος εκλογής θεωρείται το υπερηχοκαρδιογράφημα αντιθέσεως επειδή είναι περισσότερο ευαίσθητο από το σπινθηρογράφημα αιματώσεως και λιγότερο επεμβατικό για τον ασθενή. Στην περίπτωση αυτή γίνεται φλεβική έγχυση ηχογόνου ουσίας (φυσιολογικός ορός ή ζελατίνη) με σύγχρονη παρακολούθηση καρδιακών κοιλοτήτων με το διαθωρακικό υπέρηχο. Φυσιολογικά οι φυσαλίδες που δημιουργούνται παγιδεύονται στα κυψελιδικά τριχοειδή λόγω μεγέθους (>25 μm). Η εύρεσή τους στον αριστερό κόλπο σε διάστημα 3-6 καρδιακών κύκλων σημαίνει τη διέλευσή τους διά μέσου διατεταμένων πνευμονικών τριχοειδών. Εάν παρουσιαστούν σε διάστημα μικρότερο των τριών κύκλων είναι ενδεικτικό ενδοκαρδιακού ελλείμματος.

Στο σπινθηρογράφημα αιμάτωσης χρησιμοποιούνται μακρομόρια λευκωματίνης σεσημασμένα με ραδιενεργό ιώδιο, τα οποία φυσιολογικά παγιδεύονται στην πνευμονική μικροκυκλοφορία. Επί υπάρξεως ενδοκαρδιακής επικοινωνίας ή ενδοπνευμονικών διατάσεων τα μακρομόρια λευκωματίνης προσλαμβάνονται από εξωπνευμονικά όργανα όπως ο εγκέφαλος, τα νεφρά ή ο σπλήνας. Το σπινθηρογράφημα αιμάτωσης έχει υψηλή ειδικότητα με δυνατότητα υπολογισμού του ποσοστού διαφυγής, όμως παρουσιάζει χαμηλότερη ευαισθησία στη διάγνωση του ΗΠΣ συγκριτικά με το υπερηχοκαρδιογράφημα αντιθέσεως και αδυναμία διαφοροδιάγνωσης των ενδοπνευμονικών διατάσεων από την ενδοκαρδιακή επικοινωνία.

Έλεγχος για ΗΠΣ σε υποψήφιους για μεταμόσχευση ήπατος
Η παρουσία ΗΠΣ επιβαρύνει την πρόγνωση ασθενών με ηπατικό νόσημα και η έγκαιρη αναγνώρισή του είναι σημαντική. Ενώ η πενταετής επιβίωση ασθενών με κίρρωση ανέρχεται στο 63%, η παρουσία ηπατοπνευμονικού συνδρόμου μειώνει το ποσοστό επιβίωσης στο 23%. Ειδικά για ασθενείς υποψήφιους για μεταμόσχευση ήπατος είναι απαραίτητος ο έλεγχος για ΗΠΣ ακόμη και αν δεν υπάρχει συμβατή συμπτωματολογία. Προτείνεται αρχικά έλεγχος με παλμική οξυμετρία. Σε Sp02 <96% γίνεται μέτρηση αερίων αίματος. Εάν Pa02

Θεραπεία
Διάφορες φαρμακευτικές ουσίες, όπως αναστολέας NO, ανάλογα σωματοστατίνης, ινδομεθακίνη, ασπιρίνη, β-αναστολείς, νορφλοξασίνη, αλμιτρίνη, πεντοξυφυλλίνη, έχουν δοκιμαστεί στη θεραπεία του ηπατοπνευμονικού συνδρόμου χωρίς σημαντικά αποτελέσματα. Η τοποθέτηση διασφαγιτιδικής διηπατικής πυλαιοσυστηματικής ενδοπρόθεσης (TIPS), παρά την παρατηρούμενη βελτίωση στην οξυγόνωση, δεν συνιστάται ως θεραπευτική επιλογή.

Η μόνη αποτελεσματική θεραπεία είναι η μεταμόσχευση ήπατος. Στις περισσότερες μελέτες η βελτίωση είναι σημαντική στο 85% των περιπτώσεων σε 6-12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Η παρουσία σοβαρής υποξυγοναιμίας (Pa0220% στο σπινθηρογράφημα αιματώσεως είναι κακοί προγνωστικοί παράγοντες για τη μεταμόσχευση ήπατος, καθότι έχει περιγραφεί αυξημένη μετεγχειρητική θνησιμότητα έως και 67%. Ωστόσο, σε μια πρόσφατη μελέτη σε ασθενείς με πολύ σοβαρό ΗΠΣ (Pa02

Bιβλιογραφία
1. Grace JΑ, Angus PW. Hepatopulmonary syndrome: Update on recent advances in pathophysiology, investigation, and treatment. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2013; 28: 213–219.
2. Koch DG, Fallon MB. Hepatopulmonary syndrome. Curr Opin Gastroenterol 2014; 30: 260-264.
3. Machicao VI, Fallon MB. Hepatopulmonary Syndrome. Semin Respir Crit Care Med 2012; 33: 11-16.
4. Zhang J, Fallon MB. Hepatopulmonary syndrome: update on pathogenesis and clinical features. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012; 9: 539-549.
5. Aldenkortt F, Aldenkortt M, Caviezel L, et al. Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome. World J Gastroenterol. 2014; 20(25): 8.072-8.081.

Νοέμβριος 2014