Ανοσοθεραπεία στον καρκίνο

Η ανοσοθεραπεία είναι ένας σύγχρονος τρόπος αντιμετώπισης του καρκίνου. Είναι γνωστή, έστω και εμπειρικά, εδώ και πολλές δεκαετίες. Ακόμη και στο παρελθόν, οι επιστήμονες αναγνώριζαν ότι το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού ήταν η πρώτη γραμμή άμυνας εναντίον του καρκίνου.

Γράφει ο
Πάρις Α. Κοσμίδης
Παθολόγος – Ογκολόγος, Δ/ντής Β΄ Παθολογικής – Ογκολογικής Κλινικής ΥΓΕΙΑ

Οι πρόσφατες εξελίξεις της μοριακής βιολογίας έχουν συμβάλει ώστε η δομή και η λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος να έχουν πλήρως διαλευκανθεί. Η δομή αποτελείται βασικά από ορισμένα κύτταρα, όπως τα Τ και Β λεμφοκύτταρα, τα δενδριτικά κύτταρα και τα κύτταρα φυσικοί φονιάδες. Η δομή αυτή συμπληρώνεται από χημικές ουσίες που υπεισέρχονται στον ανοσοποιητικό μηχανισμό.

Η δημιουργία του καρκινικού κυττάρου αποτελεί ερέθισμα εγρήγορσης του ανοσοποιητικού μηχανισμού. Το καρκινικό κύτταρο φέρει στην επιφάνειά του ουσίες που λέγονται αντιγόνα. Τα αντιγόνα αυτά προσλαμβάνονται και προσροφώνται από τα δενδριτικά κύτταρα, που μετατρέπονται σε αντιγονοπαρουσιαστικά. Τα κύτταρα αυτά ενεργοποιούν τα Τ-λεμφοκύτταρα, τα οποία μαθαίνουν να αναγνωρίζουν τα αντιγόνα. Έτσι, τα Τ-λεμφοκύτταρα, μέσω της γνωριμίας τους με τα αντιγόνα, αναγνωρίζουν τα καρκινικά κύτταρα και προσκολλώνται επάνω τους. Κατά την ένωση του Τ-λεμφοκυττάρου και καρκινικού κυττάρου αναπτύσσονται δυνάμεις, που άλλες ενισχύουν αυτήν την ένωση και άλλες την αναστέλλουν. Έτσι, αναπτύσσεται μια ισορροπία, που άλλοτε γέρνει προς το μέρος του Τ-λεμφοκυττάρου, που έχει σαν αποτέλεσμα την ισχυροποίησή του και έτσι την καταστροφή του καρκινικού κυττάρου, και άλλοτε γέρνει προς το μέρος του καρκινικού κυττάρου, που έχει σαν αποτέλεσμα τη διαφυγή του.

Οι δυνάμεις αυτές γίνονται και ελέγχονται δια μέσου ορισμένων ρυθμιστικών σημείων των κυττάρων, που έχουν διάφορα ονόματα. Τα πλέον γνωστά και μελετημένα είναι το PD-1, PD-L1, CTLA-4, που παίζουν ρόλο ανασταλτικό στην καταστροφή των καρκινικών κυττάρων από τα Τ-λεμφοκύτταρα. Ανοσοθεραπευτικά φάρμακα που έχουν ερευνηθεί, αναστέλλουν τη λειτουργία των ρυθμιστικών σημείων PD-1, PD-L1, CTLA-4 με αποτέλεσμα την ενίσχυση της λειτουργίας των Τ-λεμφοκυττάρων, που έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων. Τα ανοσοθεραπευτικά αυτά φάρμακα είναι μονοκλωνικά αντισώματα, πολλά εκ των οποίων έχουν εγκριθεί από τις αρχές και έχουν εισέλθει στην καθημερινή κλινική εφαρμογή. Καρκίνοι που μέχρι τώρα έχουν ανταποκριθεί στις θεραπείες αυτές είναι του πνεύμονα, του νεφρού, της ουροδόχου κύστης, καθώς επίσης το μελάνωμα και το λέμφωμα Hodgkin.

Καρκίνος πνεύμονα

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η συχνότερη αιτία θανάτου από καρκίνο στις αναπτυγμένες χώρες. Υπάρχουν δύο κυρίως μορφές: ο μη μικροκυτταρικός, που είναι ο συχνότερος, και ο μικροκυτταρικός, που είναι ο επιθετικότερος. Ο μη μικροκυτταρικός υποδιαιρείται σε δύο μεγάλες υποκατηγορίες: τον πλακώδη και τον μη πλακώδη (αδενοκαρκίνωμα). Η ανοσοθεραπεία έχει αποδειχθεί πλέον αποτελεσματική και στις δύο υποκατηγορίες του μη μικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονα.

Τα ανοσοθεραπευτικά φάρμακα που έχουν εγκριθεί και χρησιμοποιούνται σήμερα, είναι αναστολείς του PD-1 και στοχεύουν στο μονοπάτι που είναι γνωστό σαν PD-1/PD-L-1, που συνδέει το Τ-λεμφοκύτταρο με το καρκινικό κύτταρο.

Η έγκριση των φαρμάκων βασίστηκε σε ερευνητικές μελέτες που έγιναν σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο και αφού είχαν υποβληθεί σε χημειοθεραπεία με βάσει την πλατίνα και είχε ο καρκίνος τους υποτροπιάσει.

Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες, από τις οποίες η πρώτη έλαβε ανοσοθεραπεία και η δεύτερη χημειοθεραπεία. Οι ασθενείς που έλαβαν ανοσοθεραπεία, έζησαν περίπου 3 μήνες περισσότερο σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν χημειοθεραπεία. Πλήρης ή μερική μείωση του όγκου παρατηρήθηκε στο 19% των ασθενών που έλαβαν ανοσοθεραπεία και η χρονική διάρκεια της μείωσης κατά μέσον όρο ήταν 17 μήνες. Σε αντίθεση, στην ομάδα της χημειοθεραπείας το 12% των ασθενών παρουσίασε μείωση που διήρκεσε περίπου 6 μήνες. Οι παρενέργειες της ανοσοθεραπείας ήταν ήπιες. Στις μελέτες της ανοσοθεραπείας μελετήθηκε η ποσότητα της πρωτεΐνης PD-L-1 που υπήρχε στα τμήματα της βιοψίας του καρκίνου, που υπολογίζεται και εκφράζεται σαν ένταση της χρώσης στην ανοσοϊστοχημεία. Όσο εντονότερη η χρώση, τόσο μεγαλύτερη η ποσότητα του PD-L-1. Βρέθηκε ότι το όφελος των ασθενών ήταν συχνότερο όσο εντονότερη η χρώση PD-L-1. Βεβαίως, υπήρξε και όφελος ακόμη και σε εκείνους που είχαν μηδαμινό PD-L-1, αν και λιγότερο συχνά.

Η χρησιμοποίηση της ανοσοθεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένο ανεγχείρητο καρκίνο ευθύς εξαρχής, χωρίς να μεσολαβήσει χημειοθεραπεία, είναι σήμερα γεγονός. Αρκεί να εκφράζει ο καρκίνος των ασθενών αυτών ένταση της χρώσης σε ποσοστό άνω του 50%. Η γνώση αυτή βασίστηκε σε ερευνητική μελέτη ανοσοθεραπείας σε σύγκριση με χημειοθεραπεία σαν πρώτης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς που η ένταση της χρώσης PD-L-1 ήταν πάνω από το 50%. Στον μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα η χρήση ανοσοθεραπείας είναι πολύ περιορισμένη στην παρούσα φάση. Οι έρευνες δεν έχουν ακόμη δώσει απτά δείγματα ωφέλειας στους ασθενείς. Υπάρχει μελέτη που χρησιμοποιεί συνδυασμό αντι-PD-1 και αντι-CTLA-4 ανοσοθεραπευτικών ουσιών με υποσχόμενα αποτελέσματα. Θα αναμένουμε την τελική έκβαση της έρευνας.

Καρκίνος ουροδόχου κύστης

Η ανοσοθεραπεία εγκρίθηκε πρόσφατα για τη θεραπεία του ουροθηλιακού καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Η κλασική θεραπεία ήταν η χημειοθεραπεία. Όμως, οι μισοί ασθενείς με τον καρκίνο αυτό δεν ωφελούνται από τη χημειοθεραπεία όταν δοθεί σαν αρχική θεραπεία. Μάλιστα, το όφελός της σαν δεύτερης γραμμής θεραπείας φθάνει μόνο στο 10%-15% των ασθενών.

Η ανοσοθεραπεία εγκρίθηκε για εκείνους τους ασθενείς που έχουν τοπικά εκτεταμένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο της ουροδόχου κύστης και έχουν επιδεινωθεί μετά ή κατά τη διάρκεια της αρχικής χημειοθεραπείας που βασίζεται στην πλατίνα.

Η έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα μελέτης ασθενών με ανεγχείρητο, τοπικά εκτεταμένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα που επιδεινώθηκε μετά από χημειοθεραπεία βασισμένη στην πλατίνα. Το 19,6% των ασθενών παρουσίασε σημαντική μείωση του καρκίνου και μάλιστα σε λίγους ο όγκος εξαφανίστηκε πλήρως. Το αποτέλεσμα θεωρείται σημαντικό διότι οι θεραπευτικές δυνατότητες στην κατηγορία αυτή των ασθενών είναι περιορισμένες.

Σε σχέση με την ένταση της χρώσης του PD-L-1 στη βιοψία του όγκου, βρέθηκε ότι το όφελος στους ασθενείς με υψηλή ένταση ήταν μεγαλύτερο απ᾽ ό,τι σε εκείνους που είχαν χαμηλή ένταση. Όμως, και το μικρότερο όφελος σε εκείνους τους ασθενείς με χαμηλότερη ένταση PD-L-1 δεν ήταν αμελητέο.

Υπάρχουν μελέτες σε εξέλιξη που συνδυάζουν αντι-PD-1 και αντι-CTLA-4 ανοσοθεραπευτικά φάρμακα και τα αποτελέσματά τους αναμένονται με ιδιαίτερο ενδιαφέρον.

Καρκίνος νεφρού

Τα τελευταία χρόνια, οι θεραπευτικές εξελίξεις στον μεταστατικό καρκίνο του νεφρού υπήρξαν θεαματικές. Κυρίως εντυπωσίασαν οι στοχευμένες θεραπείες που είχαν σαν βάση την αγγειογένεση. Παρά τις εξελίξεις αυτές, οι περισσότεροι ασθενείς υποτροπιάζουν. Η ανοσοθεραπεία έδειξε όφελος στην κατηγορία αυτή των ασθενών και εγκρίθηκε για την καθημερινή κλινική πρακτική. Η έγκριση βασίστηκε σε τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3, όπου η ανοσοθεραπεία συγκρίθηκε με στοχευμένη θεραπεία. Οι ασθενείς είχαν λάβει στο παρελθόν έως δύο στοχευμένες θεραπείες. Οι ασθενείς που έλαβαν ανοσοθεραπεία έζησαν κατά μέσο όρο 25 μήνες έναντι 19,6 μήνες στη στοχευμένη θεραπεία. Οι όγκοι ελαττώθηκαν σε μέγεθος σε ποσοστό 25% των ασθενών στην ανοσοθεραπεία έναντι 5% στη στοχευμένη θεραπεία. Οι παρενέργειες ήταν ηπιότερες στην ομάδα της ανοσοθεραπείας.

Καρκίνος κεφαλής – τραχήλου

Ασθενείς με πλακώδες καρκίνωμα των οργάνων στην περιοχή κεφαλής και τραχήλου που επιδεινώνεται μετά από χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, έχουν περιορισμένες πιθανότητες επιβίωσης.

Η ανοσοθεραπεία στην περίπτωση αυτή, όταν χορηγήθηκε, ωφέλησε τους ασθενείς και επιμήκυνε την επιβίωση σημαντικά και μείωσε τον κίνδυνο θανάτου κατά 30%. Τα αποτελέσματα της μελέτης που οδήγησε στην έγκριση της ανοσοθεραπείας στον συγκεκριμένο καρκίνο είναι τα εξής: Ασθενείς με υποτροπή και μεταστατικό πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής – τραχήλου (στοματική κοιλότητα, φάρυγγας, λάρυγγας), που έχουν ήδη λάβει χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Η πρώτη έλαβε ανοσοθεραπεία και η δεύτερη χημειοθεραπεία. Από τους πρώτους μήνες της μελέτης η διαφορά ήταν συντριπτική υπέρ της ανοσοθεραπείας. Η υπεροχή της ανοσοθεραπείας ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς που είχαν εντονότερη χρώση PD-L-1, καθώς επίσης και σε εκείνους που είχαν καρκίνους θετικούς στο HPV. Στον ένα χρόνο, το 36% των ασθενών που έλαβαν ανοσοθεραπεία ήταν στη ζωή, ενώ μόνο το 16,6% των ασθενών στην ομάδα της χημειοθεραπείας. Η διάμεση επιβίωση ήταν 7,5 μήνες στην ανοσοθεραπεία και 5,1 μήνες στη χημειοθεραπεία. Η τοξικότητα ήταν ηπιότερη με την ανοσοθεραπεία.

Μελάνωμα

Οι μισοί περίπου ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα φέρουν τη μετάλλαξη BRAF στα νεοπλασματικά τους κύτταρα. Αυτοί οι ασθενείς συχνά θεραπεύονται με εγκεκριμένες στοχευμένες θεραπείες. Στους ασθενείς που δεν έχουν τη συγκεκριμένη μετάλλαξη, η συνήθης θεραπεία είναι η ανοσοθεραπεία. Αρχικά χορηγήθηκε ευρέως αντι-CTLA-4 ανοσοθεραπευτικό φάρμακο και ακολούθως εγκρίθηκαν και χρησιμοποιούνται αντι-PD-1 ανοσοθεραπευτικές ουσίες.

Η έγκριση βασίστηκε σε μελέτη ασθενών που δεν είχαν τη μετάλλαξη BRAF και είχαν μεταστατικό μελάνωμα. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Η πρώτη έλαβε ανοσοθεραπεία και η δεύτερη χημειοθεραπεία.

Στην ομάδα της ανοσοθεραπείας στον ένα χρόνο ζούσε το 72,9% των ασθενών σε σχέση με το 42,1% στη χημειοθεραπεία. Επίσης, η σμίκρυνση του καρκίνου ήταν στο 40% της ανοσοθεραπείας έναντι 13,9% της χημειοθεραπείας. Το διάστημα χωρίς επιδείνωση ήταν 5,1 μήνες στην ανοσοθεραπεία και 2,2 μήνες στη χημειοθεραπεία.

Η ένταση της χρώσης PD-L-1 στη βιοψία του όγκου δεν σχετίστηκε με τον βαθμό του οφέλους στους ασθενείς. Οι παρενέργειες ήταν ηπιότερες στην ανοσοθεραπεία.

Θετική εξέλιξη είχε ο συνδυασμός αντι-PD-1 και αντι-CTLA-4 που δοκιμάστηκε σε ερευνητική μελέτη. Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντικό όφελος για τους ασθενείς με ταχύτερη ανταπόκριση. Η τοξικότητα ήταν μεγαλύτερη απ᾽ ό,τι σε κάθε φάρμακο χωριστά, αλλά διαχειρίσιμη.

Λέμφωμα Hodgkin

Η ανοσοθεραπεία έχει εγκριθεί για ασθενείς που έχουν Λέμφωμα Hodgkin και η ασθένειά τους έχει υποτροπιάσει και έχει επιδεινωθεί μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων και έχουν λάβει το φάρμακο Brentuximab Vedotin.

Η έγκριση βασίστηκε σε μελέτη χορήγησης ανοσοθεραπείας στην κατηγορία αυτή των ασθενών, ανεξάρτητα από την ένταση της χρώσης PD-L-1 στο βιοπτικό υλικό. Η ανοσοθεραπεία πέτυχε ύφεση της νόσου στο 65% των ασθενών, εκ των οποίων το 58% μερική και το 7% πλήρη. Η διάρκεια της ύφεσης υπολογίστηκε στους 8,7 μήνες. Σοβαρές παρενέργειες παρουσιάστηκαν στο 21% των ασθενών και οι πλέον συχνές ήταν η πνευμονίτιδα, η πνευμονία και πυρετός με εξάνθημα. Η χρήση της ανοσοθεραπείας στους ασθενείς αυτής της κατηγορίας πρέπει να γίνεται σε κέντρα με πείρα στις μεταμοσχεύσεις.

Bιβλιογραφία
Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, et al. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. Proc Natl Acad Sci USA, 2002; 99: 12.293-12.297.
Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol, 2012; 24: 207-212.
Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med, 2012; 366: 2.443-2.454.
Garon EB, Gandhi L, Rizvi N, et al. Antitumor activity of pembrolizumab (pembro; MK-3475) and correlation with programmed death ligand 1 (PD-L1) expression in a pooled analysis of patients (pts) with advanced non-small cell lung. Ann Oncol, 2014; 25: 5 (suppl; abstr LBA43).
Rizvi N, Shepherd FA, Antonia SJ, et al. First-line monotherapy with nivolumab (Anti-PD-1; BMS-936558, OND-4538) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Safety, efficacy, and correlation of outcomes with PD-L1 status. Intl J Rad Oncol Biol Biophys, 2014; 90: 5s (suppl; abstr 165).

Νοέμβριος 2017