Εξελίξεις στη στοχευμένη θεραπεία του καρκίνου του μαστού

Οι εξελίξεις στη μελέτη της βιολογίας του καρκίνου του μαστού δίνουν τη δυνατότητα νέων προγνωστικών και προβλεπτικών παραγόντων που επιτρέπουν τη σωστότερη θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών.

Γράφει ο
Στέφανος Λαμπρόπουλος
Παθολόγος Ογκολόγος

Η γνωστή από παλιά ετερογένεια της νόσου μπορεί σήμερα να προβλεφθεί με τη μελέτη έκφρασης συγκεκριμένων γονιδίων. Σε μεγάλες κλινικές μελέτες που βρίσκονται υπό εξέλιξη, μελετάται η ικανότητα των μοριακών τεχνικών να προβλέψουν προοπτικά με μέγιστη ακρίβεια την πορεία της νόσου σε γυναίκες με νέο-διαγνωσθέντα καρκίνο μαστού. Τα αποτελέσματα αναμένονται σε λίγα χρόνια.

Ο αμερικανικός οργανισμός F.D.A έχει εγκρίνει δύο πλατφόρμες που στηρίζονται στις τεχνικές των μικροσυστοιχιών και της ανάστροφης μεταγραφάσης (RT-PCR) για την πρόγνωση της νόσου σε γυναίκες με αρνητικούς λεμφαδένες, προ-εμμηνοπαυσιακές και μετα-εμμηνοπαυσιακές.

Πέρα από τις εξελίξεις αυτές ο κλινικός, χρησιμοποιώντας τα στοιχεία που δίνει ο παθολογοανατόμος, μπορεί να τροποποιήσει τη θεραπευτική προσέγγιση. Συγκεκριμένα η ύπαρξη ή όχι ορμονικών υποδοχέων και η υπερέκφραση ή όχι του ογκογονίδιου Her2/neu έχει μέγιστη σημασία.

Η σωστή όμως μελέτη των δύο αυτών στοιχείων απαιτεί μεγάλη εμπειρία από το εργαστήριο, ακόμη και στις τεχνικά προηγμένες χώρες. Μικρά εργαστήρια με λίγα περιστατικά κάνουν λάθος εκτίμηση του ογκογονιδίου Her 2 /neu σε ποσοστό που φτάνει και το 30%.Η ύπαρξη στοχευμένης θεραπείας με το μονοκλωνικό αντίσωμα trastuzumab-Herceptin για όγκους με υπερέκφραση του Her-2 καθιστά την πληροφορία αυτή εξαιρετικά σημαντική, τόσο στην πρώιμη όσο και στη μεταστατική νόσο.

Τα έτη 2005 και 2006 δημοσιεύτηκαν τέσσερις τυχαιοποιημένες μελέτες από τη Β.Αμερική και την Ευρώπη που επιβεβαιώνουν το σημαντικό όφελος από τη θεραπεία με trastuzumab -Herceptin σε γυναίκες που χειρουργήθηκαν με πρώιμο καρκίνο μαστού και είχαν υπερέκφραση του ογκογονιδίου Her2. Πιο συγκεκριμένα, το όφελος φαίνεται μέσα στα πρώτα χρόνια και αφορά τόσο στο διάστημα χωρίς υποτροπή αλλά και στη συνολική επιβίωση. Γυναίκες που έλαβαν trastuzumab είχαν 50 % λιγότερες υποτροπές από αυτές που δεν πήραν το φάρμακο και στις τέσσερις διαφορετικές αυτές μελέτες που έγιναν με τη συμμετοχή χιλιάδων γυναικών. Τα εντυπωσιακά αυτά αποτελέσματα οδήγησαν στην έγκριση του φαρμάκου τόσο στην Ευρωπαΐκή Ένωση όσο και στις ΗΠΑ.

Η διάρκεια χορήγησης του trastuzumab ανά τρείς εβδομάδες είναι ένας χρόνος και μπορεί να ξεκινήσει είτε ταυτόχρονα με τη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία -όχι όμως ταυτόχρονα με ανθρακυκλίνες -είτε μετά το τέλος της επικουρικής χημειοθεραπείας. Υπό μελέτη είναι είτε πιο μικρά χρονικά διαστήματα χορήγησης μαζί με χημειοθεραπεία ( 3 μήνες στη φινλανδική μελέτη) είτε χορήγηση για 2 χρόνια (ευρωπαϊκή μελέτη HERA ).

Η πιο σημαντική τοξικότητα του trastuzumab είναι η καρδιοτοξικότητα με μείωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας σε ποσοστό που κυμαίνεται από 1 -4% και πολύ σπάνια κλινική καρδιακή ανεπάρκεια. Για το λόγο αυτό, όλες οι γυναίκες πρέπει να παρακολουθούνται με υπερηχοκαρδιογράφημα ή μέτρηση κλάσματος εξώθησης με μέθοδο πυρηνικής ιατρικής -MUGA Scan πριν από την έναρξη και στη διάρκεια της θεραπείας ανά τρίμηνο. Η θεραπεία αυτή έχει σημαντικό οικονομικό κόστος το κλινικό όμως όφελος είναι εξαιρετικά σπουδαίο.

Η θεραπεία με trastuzumab στη μεταστατική νόσο είναι γνωστή αρκετά χρόνια τώρα και έχει αποδώσει σημαντικό κλινικό όφελος με σημαντική επιμήκυνση της ολικής επιβίωσης. Υπάρχει όμως ένα ποσοστό ασθενών που δεν έχει ανταπόκριση στο φάρμακο αυτό ή αναπτύσσει αντοχή σε κάποια στιγμή της θεραπείας. Επίσης, ένα ποσοστό γυναικών εμφανίζει εγκεφαλικές μεταστάσεις και είναι γνωστό πως το μονοκλωνικό αντίσωμα trastuzumab δεν διέρχεται από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Σε βιολογικό επίπεδο η αντοχή στο trastuzumab δεν έχει εξηγηθεί πλήρως αλλά προτείνονται τρεις τουλάχιστον πιθανοί μηχανισμοί: 1) η απενεργοποίηση ενδοκυττάριων μορίων μεταβίβασης όπως το PTEN που δίνει στο κύτταρο την ικανότητα πολλαπλασιασμού παρά τον αποκλεισμό της οδού του Her-2, 2) η έκφραση τροποποιημένου υποδοχέα Her2 με αποτέλεσμα να μη δρα το αντίσωμα trastuzumab κατά του Her2, και 3) φαρμακοκινητικοί μηχανισμοί, όπως η μεγάλη συγκέντρωση διαλυτού Her2 στο αίμα με αποτέλεσμα τη χαμηλή φαρμακοδυναμική επίδραση του trastuzumab στους ιστούς στόχους.

Σημαντική είναι η ανακοίνωση στο τελευταίο συνέδριο της Ογκολογικής Εταιρείας στην Αμερικής της δραστικότητας ενός νέου φαρμάκου με στόχο τους υποδοχείς Her 1 και Her-2 το lapatinib. Η δράση του είναι διαφορετική από το trastuzumab, καθώς είναι μικρό μόριο, δρα ενδοκυττάρια και είναι αναστολέας της τυροσινικής κινάσης, δηλαδή εμποδίζει τη σύνδεση των ενεργοποιημένων υποδοχέων Her-1/ Her-2 με το ATP και χορηγείται από το στόμα. Στη μελέτη που ανακοινώθηκε, γυναίκες με υπερέκφραση του Her-2 που είχαν πρόοδο νόσου υπό αγωγή με trastuzumab τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με το χημειοθεραπευτικό φάρμακο capecitabine σε συνδυασμό με lapatinib ή στη θεραπεία με capecitabine και placebo. H ομάδα που έλαβε το lapatinib είχε στατιστικά σημαντική επιμήκυνση του χρόνου ανταπόκρισης στη θεραπεία σε σχέση με αυτές που έλαβαν placebo (εικόνα 1). Ενδιαφέρουσα ήταν και η παρατήρηση ότι στην ομάδα που έλαβε lapatinib εμφανίστηκαν λιγότερες νέες εγκεφαλικές μεταστάσεις καθώς το φάρμακο, ως μικρό μόριο, περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Με τα στοιχεία αυτά αναμένεται η έγκριση του φαρμάκου διεθνώς σε γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο μαστού και υπερέκφραση Her-2 που παρουσιάζουν πρόοδο νόσου με το rastuzumab. Ταυτόχρονα είναι υπό μελέτη η χορήγηση μόνο του, ή σε συνδυασμό με trastuzumab, τόσο στη μεταστατική όσο και στην επικουρική θεραπεία.

Άλλα νέα φάρμακα υπό δοκιμή φαίνεται ότι θα έχουν δράση σε ανθεκτικές στο trastuzumab ασθενείς και είναι αναστολείς του πρωτεασώματος και αναστολείς της αποακετυλίωσης των ιστονών.

Τα τελευταία χρόνια η αντι-αγγειογενετική θεραπεία έχει καθιερωθεί στη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου και μελέτες πλέον ωριμάζουν και στους άλλους συμπαγείς όγκους. Το φάρμακο που έχει δοκιμαστεί περισσότερο είναι το μονοκλωνικό αντίσωμα bevacizumab κατά του VEGF, αλλά ενδιαφέρον υπάρχει και για μικρά μόρια με αντι-αγγειογενετική δράση, όπως το sunitinib. Στο μεταστατικό καρκίνο μαστού έχει δειχθεί σε τυχαιοποιημένη μελέτη ότι η ομάδα ασθενών που έλαβε ταξάνη και bevacizumab είχε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη ανταπόκριση και περισσότερο χρόνο μέχρι την υποτροπή σε σχέση με γυναίκες που έλαβαν μόνο ταξάνη. To bevacizumab μπορεί να προκαλέσει υπέρταση, πρωτεΐνουρία, αιμορραγία ή θρόμβωση και ακόμα η δοσολογία του (5mg/kg ή 10 mg/kg κάθε 14 μέρες) είναι υπό διερεύνηση. Αναμένεται στους επόμενους μήνες να εγκριθεί στην Ευρώπη η χορήγησή του στο μεταστατικό καρκίνο μαστού και το υψηλό κόστος του θα αποτελέσει σίγουρα θέμα συζήτησης.

Στην υπο-ομάδα ασθενών με καρκίνο μαστού που ο όγκος δεν εκφράζει ούτε τους ορμονικούς υποδοχείς, ούτε το Her-2 και διεθνώς αναφέρονται ως τριπλά αρνητικές -triple negative- φαίνεται ότι η χρήση αντι-αγγειογενετικών παραγόντων, όπως το bevacizumab θα έχει σημαντικό θεραπευτικό ρόλο. Οι γυναίκες αυτές είναι συχνά και φορείς του γονιδίου BRCA-1 που ευθύνεται για ένα ποσοστό του κληρονομούμενου καρκίνου μαστού.

Είναι βέβαιο πως η καλύτερη κατανόηση της βιολογίας του καρκίνου του μαστού και της ετερογένειας του θα επιτρέψει την ανακάλυψη και χρήση νέων φαρμάκων με μοριακή στόχευση για την όσο το δυνατό πιο εξειδικευμένη και με λιγότερο τοξική θεραπεία της νόσου.

Bιβλιογραφία

1.Smith I,et al :2 year follow up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy I Her-2 positive breast cancer :a randomized controlled trial. Lancet 2007;369 :29-36
2.Geyer C et al Lapatinib plus capecitabine for HER-2 positive advanced breast cancer N Engl J Med 2006 ;355:2783-5
3. Sledge GW,Rugo HS,Bernstein HJ :The role of angiogenesis inhibition in the treatment of breast cancer. Clin Adv Hematol Oncology 2006 Suppl21: 1-12