Σύγχρονες εξελίξεις στη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C

H λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C αποτελεί σοβαρότατο πρόβλημα υγείας, αφού φαίνεται ότι έχει μολύνει περισσότερα από 170 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως.

Γράφουν οι
Ελένη Μπίνα
Παθολόγος, Ιπποκράτειο ΓΝΑ
Σπήλιος Μανωλακόπουλος
Eπίκουρος Καθηγητής ΕΚΠΑ
Περιοδικό Ιατρικά Ανάλεκτα/ Τόμος Γ’, Τεύχος 24, 4ο αφιέρωμα στην Ηπατολογία

Οι κυριότεροι τρόποι μετάδοσης του ιού είναι η ενδοφλέβια χρήση ναρκωτικών ουσιών, η συχνή εναλλαγή ερωτικών συντρόφων, ενώ ένα μικρότερο ποσοστό αφορά στους επαγγελματίες στο χώρο της υγείας και την κάθετη μετάδοση από μητέρα σε παιδί. Ο ιός ταυτοποιήθηκε για πρώτη φορά το 1989 και ως εκ τούτου πολλές περιπτώσεις μετάδοσης αφορούν σε μεταγγίσεις παραγώγων αίματος. Πρόκειται για ένα RNA-ιό που πολλαπλασιάζεται μέσα στα ηπατοκύτταρα και η ετερογένειά του έχει ως αποτέλεσμα την ύπαρξη έξι διαφορετικών γονοτύπων. Στους ασθενείς με ηπατίτιδα C υπολογίζεται ότι το 15%-25% αυτοϊάται αποβάλλοντας από τον οργανισμό του τον ιό εντός 2-6 μηνών, το 75%-85% αναπτύσσει μακροχρόνια λοίμωξη, το 70% αναπτύσσει χρόνια ηπατική νόσο, το 5%-15% εμφανίζει κίρρωση έπειτα από 20-30 χρόνια, ενώ ποσοστό άνω του 3% πεθαίνει από τις επιπτώσεις της χρόνιας ηπατικής νόσου – δηλαδή από κίρρωση ή ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Σημειώνεται ότι η ταυτόχρονη ύπαρξη ηπατίτιδας Β και του ιού HIV στους ασθενείς (κάτι που δεν είναι σπάνιο) επιταχύνει την εξέλιξη της ηπατικής νόσου προς κίρρωση, όπως και η κατάχρηση αλκοόλ.

Από πρόσφατη τηλεφωνική έρευνα στο γενικό πληθυσμό εκτιμάται ότι η λοίμωξη αφορά στο 1,9% των κατοίκων της Ελλάδος και από αυτούς οι μισοί περίπου έχουν λάβει θεραπεία.

Το πρώτο φάρμακο που χρησιμοποιήθηκε για την αντιμετώπιση της νόσου το 1991 ήταν και συνεχίζει να είναι η ιντερφερόνη. Το ποσοστό της ιολογικής ανταπόκρισης στη θεραπεία μέχρι το 1998 παρέμενε αρκετά μικρό (<10%).
Την ίδια χρονιά η προσθήκη της ριμπαβιρίνης και λίγο αργότερα η είσοδος του πεγκυλιωμένου μορίου αύξησε τα ποσοστά της ανταπόκρισης στο 40%-50% περίπου. Η κίρρωση, οι γονότυποι 1 και 4, το μεταβολικό σύνδρομο και ο διαβήτης, η μαύρη φυλή αποτελούσαν αρνητικούς παράγοντες για ευνοϊκή έκβαση της θεραπείας. Από την άλλη το σχήμα εμφανίζει και πληθώρα παρενεργειών, όπως γριπώδη συνδρομή, μυελοκαταστολή, κατάθλιψη, ευερεθιστότητα και διαταραχές του θυρεοειδή αδένα που όχι σπάνια οδηγούν σε διακοπή ή μείωση της δοσολογίας των φαρμάκων.
Το 2011-2012, στην Ελλάδα, δύο νέοι παράγοντες με διαφορετικό τρόπο δράσης (αναστολείς της ΝS3 πρωτεάσης του ιού) το boceprevir και το telaprevir προστέθηκαν στη φαρέτρα της αντιμετώπισης της νόσου, πάντα συνχορηγούμενα με ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη. Το νέο σχήμα αφορά μόνο σε ασθενείς με γονότυπο 1 και ανεβάζει το ποσοστό ανταπόκρισης στο 70%-80%.

Τα φάρμακα χορηγούνται με διαφορετικό σχήμα. Η τελαπρεβίρη για τους πρώτους 3 μήνες μαζί με την Peg-IFN και ριμπαβιρίνη και ακολούθως συνεχίζεται το διπλό σχήμα για 6 ή 12 μήνες. Η μποσεπρεβίρη ξεκινά μετά από 1 μήνα χορήγησης διπλού σχήματος (lead-in φάση) μέχρι να συμπληρωθούν 6-12 μήνες. Τα σχήματατα έχουν επίσης και κανόνες διακοπής, οι οποίοι βοηθούν στην έγκαιρη διακοπή της θεραπείας σε εκείνους που έχουν ελάχιστες ή μηδαμινές πιθανότητες ανταπόκρισης.

Επίσης με τα νέα σχήματα παρατηρήθηκε και αύξηση των ανεπιθύμητων παρενεργειών. Ναυτία, εξάνθημα, αναιμία, κνησμός και διάρροια είναι οι συχνότερες από τις παρενέργειες της τελαπρεβίρης και αναιμία και δυσγευσία της μποσεπρεβίρης. Το ποσοστό των ασθενών που θα αναγκαστεί να διακόψει τη θεραπεία λόγω παρενεργειών ανέρχεται στο 20%-35% περίπου. Σημειωτέον ότι μερικές από τις παρενέργειες ήταν τόσο σοβαρές που οι ασθενείς κατέληξαν. Σε γαλλική πολυκεντρική μελέτη υπήρξε το συμπέρασμα ότι οι κιρρωτικοί ασθενείς με προχωρημένη νόσο, όπως αυτό καταγράφεται από τις χαμηλές τιμές αιμοπεταλίων (

Τα νέα σχήματα
Το 2014 φαίνεται να είναι η χρονιά των μεγάλων εξελίξεων στην αντιμετώπιση της ΗCV λοίμωξης θέτοντας έτσι νέους προβληματισμούς και ερωτήματα. Τα νέα σχήματα εκριζώνουν τον ιό σε όλους πρακτικά τους ασθενείς και το πρόβλημα πλέον μετατίθεται στη διαχείριση του κόστους από τις κυβερνήσεις.

Πιο συγκεκριμένα τρεις νέοι από του στόματος χορηγούμενοι παράγοντες, το Sofοsbuvir, το Simeprevir και το Daclatasvir, έλαβαν άδεια έγκρισης και εισήλθαν στην αγορά δημιουργώντας νέα θεραπευτικά σχήματα, με ή χωρίς ιντερφερόνη. Έτσι, για πρώτη φορά στην ιστορία της HCV λοίμωξης έχουμε θεραπευτικές επιλογές χωρίς ενέσιμο χορήγηση ιντερφερόνης, με μικρότερη διάρκεια θεραπείας και υψηλά ποσοστά ίασης.
Το Sofοsbuvir (Sovaldi) είναι αναστολέας πολυμεράσης και μαζί με το συνδυασμό Peg-IFN+Ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες έχει εγκριθεί ως πρώτη επιλογή για ασθενείς με λοίμωξη από γονότυπο 1,4-6 με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης Neutrino. SVR (Sustained Virological Response) πέτυχε το 93% μη κιρρωτικών ασθενών και το 80% κιρρωτικών ασθενών.

Τρείς μελέτες αφορούσαν σε ασθενείς με γονότυπο 2 και 3 (Fusion, Fission, Positron). Στη μελέτη FISSION ο συνδυασμός Sofosbuvir+RBV σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με γονότυπο 2 και 3 πέτυχε SVR 67%. Το ποσοστό SVR12 ήταν χαμηλότερο στους ασθενείς με γονότυπο 3 (56%) από ό,τι σε ασθενείς με γονότυπο 2 (97%). Η μελέτη FUSION αφορά σε ασθενείς με ιστορικό αποτυχίας σε σχήμα ιντερφερόνης που έλαβε συνδυασμό Sofosbuvir (400 mg/ημερ.)+RBV(1.000-1.200 mg/ημερ.) για 12 ή 16 εβδομάδες. Το 1/3 περίπου των ασθενών ήταν κιρρωτικοί. SVR πέτυχε το 50% των ασθενών με 12 εβδομάδες θεραπείας και το 73% με 16 εβδομάδες θεραπείας. Η λοίμωξη με γονότυπο 3 και η παρουσία κίρρωσης ήταν παράμετροι πτωχότερης ανταπόκρισης. Η παράταση όμως της θεραπείας για 16 εβδομάδες φάνηκε ότι βελτιώνει την αποτελεσματικότητα χωρίς αύξηση των παρενεργειών. Τέλος, η μελέτη POSITRON έδειξε ότι ο συνδυασμός Sofosbuvir (400 mg/ημερ.)+RBV(1.000-1.200 mg/ημερ.) για 12 εβδομάδες επιφέρει SVR στο 78% των ασθενών. Και εδώ τα αποτελέσματα στους ασθενείς με γονότυπο 2 ήταν καλύτερα από αυτά του γονότυπου 3 (93% έναντι 61% αντίστοιχα).

Σε ασθενείς με κίρρωση και γονότυπο 3 ο συνδυασμός PegIFN + RBV + Sofosbuvir εξασφαλίζει καλύτερα αποτελέσματα (SVR=83%).

Το Simeprevir αποτελεί δεύτερης γενιάς αναστολέα πρωτεάσης που εγκρίθηκε για τη θεραπεία ασθενών με γονότυπο 1 και 4. Οι μελέτες έδειξαν ότι ο τριπλός συνδυασμός με Peg IFN+RBV επιτυγχάνει υψηλότερα ποσοστά SVR σε σύγκριση με τον κλασικό συνδυασμό. Σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με γονότυπο 1 χωρίς κίρρωση και υποτροπιάσαντες σε προηγούμενο σχήμα επιτυγχάνει SVR >75%, ενώ σε ασθενείς με κίρρωση και μερική ή μηδενική ανταπόκριση στο παρελθόν το ποσοστό ανταπόκρισης κυμαίνεται στο 53%-65%. Σε ασθενείς με γονότυπο 1a απαιτείται έλεγχος πριν από την έναρξη θεραπείας για την Q80K μεταλλαγή, διότι η παρουσία της αποδείχθηκε ότι επηρεάζει αρνητικά την ανταπόκριση. Παρόμοια ποσοστά ανταπόκρισης καταγράφηκαν και σε ασθενείς με λοίμωξη γονοτύπου 4.
Τέλος, το Daclatasvir είναι ένας NS5A αναστολέας που σε συνδυασμό με PegIFN+RBV επιτυγχάνει SVR =83-88% για ασθενείς με γονότυπο 2 και 69%-78% για εκείνους με γονότυπο 3. Σε ασθενείς με γονότυπο 1b/1a η τριπλή με Daclatasvir θεραπεία επιφέρει SVR 87% και 58% αντίστοιχα. Ασθενείς με γονότυπο 4 εμφάνισαν SVR 100%.

Bιβλιογραφία
1. Manns M, Marcellin P, Poordard F, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment – naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST -1): a randomized, double – blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet; pii: 20140140-67-36.
2. Jacobson I, Gordon S, Kowdley K, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. New Engl J Med 2013; 368: 1.867-1.877.
3. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously chronic hepatitis C infection. New Engl J Med 2013; 368: 1.878-1.887.
4. Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. New Engl J Med 22; 370 (21): 1.993-2.001.
5. Hezode C, Hirschtield GM, et al. Daclatasvir plus peginterferon alfa and ribavirin for treatment-naive chronic hepatitis C genotype 1 or 4 infection: a randomised study. Gut 2014 Jul 30. pii: gutjnl-2014-307498.

Νοέμβριος 2014