HHG
HYGEIA Hospital
METROPOLITAN HOSPITAL
ΜΗΤΕΡΑ
METROPOLITAN GENERAL
ΛΗΤΩ Μαιευτικό, Γυναικολογικό & Χειρουργικό Κέντρο
Creta InterClinic – Ιδιωτική Κλινική | Διαγνωστικό Κέντρο
AlfaLab | Kέντρο Μοριακής Βιολογίας & Κυτταρογενετικής
Y-Logimed Α.Ε.

Ογκολογία

Ανοσοθεραπεία στον ηπατοκυτταρικό καρκίνο

Η θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (ΗΚΚ) την τελευταία δεκαετία συνίστατο κατ᾽ αρχήν στην αντιμετώπιση με τοπικούς χειρισμούς, όπως ηπατεκτομή, μεταμόσχευση και ο διακαθετηριακός χημειοεμβολισμός της ηπατικής αρτηρίας (TACE) που ήταν και οι μόνοι που προσέφεραν παράταση στην επιβίωση.

Γράφει η
Ευαγγελία Ραζή
Παθολόγος – Ογκολόγος, Διευθύντρια Γ’ Παθολογικής – Ογκολογικής Κλινικής ΥΓΕΙΑ

Για όγκους που δεν επιδέχονται τοπικούς χειρισμούς ή τους έχουν εξαντλήσει στρεφόμαστε στα φάρμακα. Η χημειοθεραπεία δεν είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική. Ο πρώτος στοχευμένος παράγοντας που εγκρίθηκε για το ΗΚΚ είναι το sorafenib.

Συγκεκριμένα, το φάρμακο αυτό επιφέρει επιμήκυνση της συνολικής επιβίωσης των ασθενών με προχωρημένο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, της τάξεως των τριών μηνών, και πολλοί παράγοντες που είχαν συγκριθεί με αυτόν είχαν αποτύχει να βελτιώσουν αυτά τα αποτελέσματα περαιτέρω. Επίσης βελτιώνει τα αποτελέσματα του TACE εάν προτεθεί επικουρικά σε αυτά. Μια μελέτη που παρουσιάστηκε πρόσφατα στο ετήσιο αμερικανικό ογκολογικό συνέδριο έδειξε ότι ο παράγοντας donafenib υπερέχει του sorafenib, ενώ το lemvatinib έχει αποδειχθεί εξίσου αποτελεσματικός στην πρώτης γραμμής θεραπεία.

Στη δεύτερης γραμμής θεραπεία για πολλά χρόνια δεν υπήρχε καμία επιλογή για τον ηπατοκυτταρικό καρκίνο, όμως πριν από 2-3 χρόνια ο παράγοντας regorafenib έδειξε αποτελεσματικότητα με επιμήκυνση της επιβίωσης κατά 2-3 μήνες σε σχέση με εικονικό φάρμακο και πήρε έγκριση στην ένδειξη αυτή. Να σημειωθεί, όμως, ότι το φάρμακο αυτό είναι ιδιαιτέρως τοξικό και οι περισσότεροι ασθενείς δεν μπορούν να το ανεχθούν.

Καθώς το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα έχει δυσμενή πρόγνωση, έχουμε στραφεί στην ανοσοθεραπεία για περαιτέρω λύσεις στα προχωρημένα στάδια. Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα είναι ένας ιδιαίτερα ανοσο-ευαίσθητος όγκος, όπως φαίνεται από διάφορες μελέτες. Οι μελέτες αυτές δείχνουν ότι τα ηπατοκυτταρικά καρκινώματα παράγουν πληθώρα ανοσοδιεγερτικών αντιγόνων και μάλιστα υπάρχουν πολύ περισσότερα τέτοια αντιγόνα σε ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα απ᾽ ό,τι σε ασθενείς που έχουν απλή ηπατίτιδα ή άλλες παθήσεις του ήπατος.

Τα καρκινώματα έχουν τη δυνατότητα να διαφεύγουν του ανοσοποιητικού συστήματος με διάφορους ανοσοκατασταλτικούς μηχανισμούς. Πολλούς από αυτούς τους ανοσοκατασταλτικούς μηχανισμούς φέρει και το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.

Η πρώτη μελέτη με αναστολείς του λεγόμενου «ρυθμιστικού σημείου» του ανοσοποιητικού μηχανισμού CTLA4 έγινε σε μια υποομάδα ασθενών με προχωρημένο HΚΚ, που δεν επιδέχονταν τοπικές θεραπείες και είχαν εξαντλήσει άλλους τρόπους αντιμετώπισης της ασθένειάς τους. Οι ασθενείς είχαν Child Pugh Α ή Β κίρρωση και ήταν επί το πλείστον βαριά προθεραπευμένοι. Οι ασθενείς αυτοί έλαβαν tremelimumab μόνο του και το πρώτο που είδαμε ήταν ότι, παρ᾽ όλη την ανησυχία για την πιθανότητα αυτοάνοσης ηπατίτιδας στο έδαφος ενός ήδη κιρρωτικού ήπατος, δεν υπήρχε θέμα τοξικότητας μη ανεκτής από την ομάδα των ασθενών αυτών.

Δεύτερον, στην προθεραπευμένη ομάδα φάνηκε να υπάρχει ένα ποσοστό ανταπόκρισης της τάξεως του 18%, που θεωρήθηκε πολύ ικανοποιητικό. Τέλος, φάνηκε επίσης μείωση του ιικού φορτίου της ηπατίτιδας C.

Η πρώτη μελέτη με αναστολέα του PD1 είναι η μελέτη Checkmate 040, η οποία δημοσιεύθηκε online στο Lancet τον Απρίλιο του 2017.

Ελάχιστοι ασθενείς δεν είχαν λάβει προηγούμενες θεραπείες (26%) και τα ποσοστά υψηλής τοξικότητας grade 3 ή 4 ήταν 18%. Στη μελέτη αυτή τα ποσοστά ανταπόκρισης ανέρχονταν στο 14,5%, με ένα μικρό ποσοστό (1%) πλήρους ύφεσης και καλή διάρκεια ανταπόκρισης της τάξεως των 17 μηνών. Όταν περιλάβουμε και τους ασθενείς με σταθεροποίηση της νόσου, τότε βλέπουμε ότι τα ποσοστά ελέγχου της νόσου ανέρχονται στα 64%. Η επιβίωση στους εννιά μήνες έφτασε το 74%.

Η συνολική επιβίωση των ασθενών που είχαν ήδη λάβει sorafenib ήταν σχεδόν 16 μήνες, ενώ η συνολική επιβίωση ασθενών που δεν είχαν λάβει sorafenib έφτανε τους 28,6 μήνες. Δυστυχώς, σε μελέτη που ανακοινώθηκε στο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Παθολογικής Ογκολογίας (ESMO) το 2019, το nivolumab δεν ξεπέρασε το sorafenib στην 1ης γραμμής θεραπεία. Άλλος ανοσοθεραπευτικός παράγοντας με ανάλογα αποτελέσματα είναι το pembrolizumab (μελέτη Keynote 224) με 17% ανταπόκριση σε ασθενείς προθεραπευμένους με sorafenib. Και στις 2 μελέτες τα 2 φάρμακα έδωσαν ανταπόκριση μακράς διαρκείας.

Δύο ακόμα αντιαγγειογενετικά μόρια εγκρίθηκαν για τη θεραπεία του ΗΚΚ  από τον οργανισμό φαρμάκων των ΗΠΑ, το cabozantinib και το ramucirumab.

Προσπάθειες ανοσοθεραπείας στον ηπατοκυτταρικό καρκίνο έχουν γίνει και με εμβόλια αυτόλογα ή αλλογενή, δενδριτικά ή βασισμένα σε πεπτίδια, καθώς και με τη χρήση αυτόλογων ενεργοποιημένων natural killers cells. Επίσης, έχουν γίνει προσπάθειες συνδυασμού της ανοσοθεραπείας με διάφορες άλλες είτε συστηματικές είτε περιοχικές θεραπείες, ή επιγενετικές θεραπείες είτε εμβολιασμούς.

Η λογική πίσω από αυτούς τους συνδυασμούς έγκειται στο γεγονός ότι οι στοχευμένες αντιαγγειογενετικές θεραπείες μπορεί να αυξήσουν τη δυνατότητα να φτάσουν τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα στον όγκο. Επομένως, η επίδραση στο μικρό περιβάλλον του όγκου μπορεί να δράσει συνεργικά με την ανοσοθεραπεία. Συνεργικά θεωρείται ότι μπορεί να δράσει και οποιαδήποτε τοπική – περιοχική θεραπεία, όπως είναι οι ραδιοσυχνότητες, οι εμβολισμοί και το TACE. Πολύ ενδιαφέρουσα ήταν η μελέτη που συνδύασε τη χορήγηση tremelimumab σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ablation μίας από πολλαπλές βλάβες ΗΚΚ. Οι ερευνητές είδαν διαφορά στην ανταπόκριση σε όλες τις βλάβες, της τάξης του 26%, με ενδιάμεση επιβίωση 7,4 μήνες και διάμεση συνολική επιβίωση 12,3 μήνες. Στη μελέτη αυτή φάνηκε ότι μετά τη χορήγηση tremelimumab αυξήθηκαν τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα και στον όγκο, αλλά και στην περιφέρεια, δηλαδή στο αίμα των ασθενών.

Τέλος ήρθε η μελέτη συνδυασμού αντιαγγειογενετικής θεραπείας (bevacizumab) με atezolizumab (ένας αντιPDL1 παράγοντας) που παρουσιάστηκε τον Νοέμβριο 2019 στο ασιατικό συνέδριο της ESMO και έδειξε υπεροχή έναντι του sorafenib στην 1η γραμμή θεραπείας και ως προς τη συνολική αλλά και ως προς την χωρίς πρόοδο νόσου επιβίωση.

Συμπερασματικά, υπάρχει πληθώρα νέων όπλων για τη θεραπεία του ΗΚΚ και οι έρευνες που συνεχίζονται αναμένεται να εντοπίσουν και βιοδείκτες για την εξατομικευμένη χρήση των νέων αυτών όπλων.

Ιούνιος 2020