Μη αλκοολική λιπώδης νόσος ήπατος (NAFLD)

Γράφει η
Χούντα Αθηνά
Ηπατόλογος- Παθολόγος
Επιστημονική Συνεργάτις ΥΓΕΙΑ & ΜΗΤΕΡΑ

Ορισμός

Η μη  Αλκοολική Νόσος του Ήπατος (Non- Alcoholic-Fatty Liver Disease) NAFLD σαν  όρος χρησιμοποιήθηκε για πρώτη  φορά το 1980 από τον Ludwig και αποτελεί την ηπατική  εκδήλωση του μεταβολικού συνδρόμου, (Κεντρική παχυσαρκία, την αύξηση της συστολικής και διαστολικής ΑΠ, την αντίσταση στη ινσουλίνη, την αύξηση της γλυκόζης νηστείας, την αύξηση ΤG και μείωση της HDL.).

Χαρακτηρίζεται από την υπερβολική άθροιση λίπους στο ήπαρ, όχι διήθηση του  ήπατος από λιποκύτταρα  αλλά εναποθέσεις λίπους μέσα στα ηπατοκύτταρα.

Η NAFLD περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα ηπατικής νόσου. Ιστολογικά έχουμε δύο διακριτές οντότητες, την  απλή στεάτωση (NAFL), όταν  ανιχνεύεται λίπος 5-10% των  ηπατοκυττάρων χωρίς ηπατοκυτταρική  βλάβη φλεγμονή (ballooning) και την μη  αλκοολική  στεατοηπατίτιδα (NASH) όπου παρατηρούνται>10% εναποθέσεις λίπους (τριγλυκερίδια, φωσφολιπίδια, χοληστερόλη, λιπαρά  οξέα κλπ.).Η διάγνωση της NASH  απαιτεί  βιοψία ήπατος με παρουσία  στεάτωσης, λοβιακής  φλεγμονής(ballooning) και  κενοτοπιώδους  ηπατικής  εκφύλισης  με  ή χωρίς ίνωση ή/και κίρρωση.

Καθώς τα ιστολογικά  ευρήματα της NAFLD δεν διαφέρουν από αυτά της αλκοολικής  νόσου  του  ήπατος η διάγνωση προϋποθέτει τον  αποκλεισμό  κατάχρησης αιθυλικής  αλκοόλης και  άλλων  αιτίων  που  προκαλούν  δευτεροπαθή NAFLD.

ΠΙΝΑΚΑΣ  1 – Δευτεροπαθή αίτια NAFLD

Λιπώδες  Ήπαρ Οφειλόμενο σε

1. Κατάχρηση Αιθυλικής Αλκοόλης
2. Φάρμακα

• Κορτικοειδή
• Οιστρογόνα
• Αμιοδαρόνη
• Ταμοξιφαίνη
• Αντιρετροική Αγωγή
• Χλωροκίνη

3. Ιογενής Ηπατίτιδα   (HCV γονότυπος 3)
4. Νόσος WILSON
5. Κοιλιοκάκη
6. Αιμοχρωμάτωση
7. Γαστρικό by –pass
8. Aυτοάνοση Ηπατίτιδα
9. Παρεντερική Διατροφή
10. Υπουποφυσισμός – Υποθυρεοείδισμος
11. Πολυκυστικές ωοθήκες
12. Λιποδιστροφία /Λιποατροφία
13. Ασιτία
14. Γλυκογονοπάθειες

Επιδημιολογία

Η NAFLD είναι συνήθως ασυμπτωματική νόσος και  αποτελεί σήμερα την πιο συχνή ηπατική νόσο παγκοσμίως επηρεάζει  το  15-35%  των  ενηλίκων. Υπάρχουν διαφορές στον επιπολασμό αναλόγως της  ηλικίας του φύλου της εθνικότητας και των διαγνωστικών  μεθόδων.

Στις περισσότερες πληθυσμιακές μελέτες χρησιμοποιείται ως μέθοδος  διάγνωσης το  υπερηχογράφημα  το  οποίο μπορεί  να διακρίνει τη στεάτωση  μόνο  αν αυτή  υπερβαίνει το 20-30% και  βεβαίως  τον  έλεγχο των ηπατικών  ενζύμων, με  τα  οποία  δεν  μπορεί  να  γίνει  διάκριση μεταξύ  NAFL και NASH.

Μία  πρόσφατη  μετά-ανάλυση έδειξε ότι  ο παγκόσμιος  επιπολασμός της  NAFLD έχει  διακυμάνσεις  ανάλογα  με την  περιοχή  (Μέση Ανατολή 33%, Ν. Αμερική  30%, Ασία 27%,Β.Αμερική 25%Ευρώπη  24%  Αφρική 14%).

Στην Ελλάδα υπάρχουν δεδομένα από  μια νεκροτομική  μελέτη με  επιπολασμό 30%  και  μία  άλλη  σε  αιμοδότες από την  παρουσία αυξημένων  ηπατικών  ενζύμων  σε  ποσοστά  18%.

Παθογένεια

Η Παθογένεια της NAFLD δεν  έχει πλήρως  διευκρινιστεί  καθώς  δεν  έχουν  εξηγηθεί ικανοποιητικά τα αίτια που  ορισμένοι  ασθενείς αναπτύσσουν  απλή  στεάτωση  ενώ  άλλοι  στεατηπατίτιδα,  προοδευτική  νόσο, ίνωση /κίρρωση. Είναι  πολυπαραγοντική  νόσος και  βασίζεται  στη  θεωρία των ’’πολλαπλών πληγμάτων‘’ (multiplehithypothesis) σύμφωνα  με  την οποία γενετικοί, μεταβολικοί, περιβαλλοντικοί και μικροβιολογικοί  παράγοντες  αλληλεπιδρούν μεταξύ τους με αποτέλεσμα άθροιση  λίπους στα  ηπατοκύτταρα και την  προαγωγή  της  ηπατικής φλεγμονής, ίνωσης /κίρρωσης 

Σχήμα 1

Στην ανάπτυξη της NAFLD αναγκαία προϋπόθεση είναι η αύξηση της περιεκτικότητας  του  ηπατικού κυττάρου, σε λιπίδια  κυρίως  τριγλυκερίδια  στην οποία  διαδραματίζει καθοριστικό  ρόλο η αντίσταση  στη ινσουλίνη, πού παρατηρείται στο ήπαρ, μυϊκό ιστό, λιπώδη  ιστό, ενώ θεωρείται η ηπατική εκδήλωση τού  μεταβολικού  συνδρόμου.

Η ηπατική στεάτωση αποτελεί μορφή  λιποτοξικότητας, δηλαδή έκτοπη  εναπόθεση λιπώδους ιστού που  προκύπτει από  την διαταραχή της ισορροπίας, μεταξύ πρόσληψης ή/και σύνθεσης του  λίπους από το ήπαρ και της έκκρισης ή/και τού μεταβολισμού του.

Είναι  γνωστό ότι σε κατάσταση  νηστείας ενεργοποιείται στο λιπώδη ιστό  η λιποπρωτεινική  λιπάση η οποία υδρολύει τα αποθηκευμένα τριγλυκερίδια  και  προμηθεύει ενέργεια τον οργανισμό  με μορφήελευθέρων λιπαρών οξέων.  Μεταγευματικά η ινσουλίνη αναστέλλει την δράση της λιποπρωτεινικής λιπάσης και  η ενέργεια εξασφαλίζεται από τους υδατάνθρακες. Σε καταστάσεις αντίστασης στη ινσουλίνη η λιπόλυση δεν καταστέλλεται επαρκώς και  έχουμε αυξημένη προσφορά  λιπαρών οξέων  στο  ήπαρ.

Οι  ορμόνες του λιπώδους ιστού με κυριότερους εκπροσώπους την λεπτίνη και την αδεπόνεκτινη ενέχονται στην επαγωγή της αντίστασης της ινσουλίνης  όσο  και στην ηπατική στεάτωση. Η αυξημένη προσφορά ελεύθερων λιπαρών οξέων στο ήπαρ εκτός από την αποθήκευση οδηγεί στη αύξηση του οξειδωτικού στρες  εντός των  μιτοχονδρίων  που  δεν δύνανται να αντιμετωπίσουν το αυξημένο μεταβολικό  φορτίο. Το οξειδωτικό στρες έχει ως αποτέλεσματη παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου, και κυτταρική δυσλειτουργία.

Διάφοροι γενετικοί πολυμορφισμοί όπως PNPLA3, SNPs, GCKP, TM6SF2 έχουν συσχετισθεί  με το κίνδυνο ή και τη βαρύτητα της NAFLD. Καλά μελετημένοι πολυμορφισμοί είναι αυτοί του γονιδίου PNPLA3 (Palatin-like phospholipase domain–Containing protein 3) ή adiponutrin και φαίνεται ότι σχετίζονται με την βαρύτητα της εξέλιξης της  νόσου. Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου TM6SF2 (Transmembrane6Superfamily) βρέθηκαν να σχετίζονται με κίνδυνο θνητότητας από ηπατικά και καρδιαγγειακά αίτια.

Διαταραχές στο Εντερικό Μικροβίωμα επίσης μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη εντερική διαπερατότητα στο λεπτό έντερο με αποτέλεσμα αυξημένη  απορρόφηση λιπαρών  οξέων και ενεργοποίηση μηχανισμών  φλεγμονής.

Παράγοντες που αλλοιώνουν τη σύσταση της μικροβιακής χλωρίδας και προκαλούν βλάβες στον εντερικό βλεννογόνο είναι:

• Η αυξημένη κατανάλωση απλών ζαχάρων και ειδικά φρουκτόζης
• Η αυξημένη κατανάλωση αλκοόλ
• Η κατάχρηση αντιβιοτικών
• Ανεπάρκειες σε βιταμίνες και μικροθρεπτικά: βιταμίνες D, Α, Β12, C, Ε, γλουταμίνη, μαγνήσιο, ψευδάργυρο, ασβέστιο, σελήνιο, φώσφορο και αντιοξειδωτικά
• Η κατανάλωση τροφών που αυξάνει την παρουσία παθογόνων μικροοργανισμών: υψηλά επεξεργασμένες τροφές, τηγανητά, τράνς-λιπαρά, τεχνητά γλυκαντικά
• Η μειωμένη λήψη τροφών που ενισχύουν τους ωφέλιμους μικροοργανισμούς: σαλάτες, λαχανικά, φρούτα, ξηροί καρποί, όσπρια, ελιές, λάδι ελιάς, ψάρια
• Το ψυχογενές στρές
• Η χαμηλή φυσική δραστηριότητα

Η παχυσαρκία (BMI>30kg/m2) είναι  η κύρια φαινοτυπική και προδιαθεσική  κατάσταση της NAFLD.

Τα μη παχύσαρκα (BMI<30mg/m2) με NAFLD παρουσιάζουν αντίσταση στην ινσουλίνη έχουν σπανιότερα μεταβολικές διαταραχές σε σχέση με τούς παχύσαρκους με NAFLD αλλά συχνότερα  από τους υγιείς.

Οι παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη ΣΔτ2 και NAFLD είναι κοινοί. Σύμφωνα  με τις διεθνείς Ηπατολογικές και Διαβητολογικές  εταιρείες, η NAFLD φαίνεται να αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για ανάπτυξη ΣΔτ2 ενώ  η NAFLD σε ασθενείς με ΣΔτ2 δυσκολεύει σημαντικά την μεταβολική  ρύθμιση του. Φαίνεται να διπλασιάζει τον  κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου χρόνιας νεφρικής  νόσου αμφιβληστροειδoπάθειας και νευροπάθειας.

Κλινική εικόνα

Η NAFLD είναι ύπουλη νόσος σε μεγάλο ποσοστό ασυμπτωματική, πολλοί ασθενείς διαγιγνώσκονται τυχαία από αυξημένα ηπατικά ένζυμα κυρίως σε τυχαίο εργαστηριακό έλεγχο ή ανεύρεση στεάτωσης σε απεικονιστικό έλεγχο για άλλη αιτία.

Το συχνότερο αναφερόμενο σύμπτωμα, είναι ήπιο άλγος  ή αίσθημα βάρους  δεξιού  υποχονδρίου, καθώς και μη ειδικά συμπτώματα όπως αδυναμία, κόπωση.

Η φυσική εξέταση πιθανό  να αναδείξει ηπατομεγαλία ενώ   στους περισσότερους ασθενείς  υπάρχει  παχυσαρκία με αυξημένη περίμετρο μέσης και υπέρταση.

Η παρουσία NAFLD σε νέες γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας θα  πρέπει  να οδηγεί σε έλεγχο για πολυκυστικές ωοθήκες  και  μπορεί να φθάνει το 40% με κοινό υπόβαθρο την αντίσταση  στην ινσουλίνη.

Εργαστηριακά ευρήματα

Από τους βιοχημικούς δείκτες συνήθως είναι αυξημένα τα επίπεδα ALT/AST και/ή γGT. Οι αυξήσεις συνήθως είναι ήπιες ή  μέτριες και σπάνια ξεπερνούν το 5πλάσιο και  σχεδόν ποτέ το 10πλάσιο. Επίσης,  οι ασθενείς με NAFLD έχουν συχνά αυξημένα επίπεδα φερριτίνης ορού με  χαμηλό κορεσμό τρανσφερίνης. Σπανίως μπορεί να ανιχνευθούν θετικά αυτοαντισώματα ANA, SMA σε χαμηλούς τίτλους χωρίς κλινική σημασία. Η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι  συχνά παθολογική και  βεβαίως  προηγείται κατά  πολλά έτη της  εμφάνισης ΣΔ. Ο υπολογισμός είναι  πλέον  ευχερής με το  δείκτη HOMA και  πρέπει  να  γίνετε  σε  ασθενή  με  κλινική υποψία  για NAFLD.

Διάγνωση

Η διάγνωση  της απλής στεάτωσης προϋποθέτει κατ΄αρχήν τον αποκλεισμό άλλων αιτίων ηπατικής  νόσου, ένα αξιόπιστο ιστορικό για αποκλεισμό κατάχρησης  αιθυλικής  αλκοόλης, διότι δεν υπάρχει κανένας ορολογικός  δείκτης για την διάγνωση  της  νόσου. Η Εργαστηριακή διερεύνηση περιλαμβάνει HbsAg antiHBs antiHCV, για να αποκλεισθούν οι ιογενείς ηπατίτιδες, Φερριτίνη ορού με κορεσμό τρανσφερίνης, αυτοαντισώματα ANA,AMA,SMA,LKM, ανοσοσφαιρίνες ορού, α1Αντιθρυψίνης και σερουλοπλασμίνη  ορού.

Το υπερηχογράφημα αποτελεί την πρώτη επιλογή για τη διάγνωση και αδρή εκτίμηση του βαθμού ηπατικής στεάτωσης. Για το ποσοτικό προσδιορισμό  της ηπατικής στεάτωσης μπορεί  να χρησιμοποιηθεί το CAP ή MRI-PDFF, πού  δεν είναι ευρέως διαθέσιμα στην καθημερινή κλινική πράξη. Ορολογικοί δείκτες όπως FLI (Fatty Liver Index) περιλαμβάνει BMI,  περιφέρεια μέσης, γGT,TG.

O Αλγόριθμος σταδιοποίησης της NAFLD, με μη επεμβατικούς δείκτες χρησιμοποιείται για έμμεση διάγνωση προχωρημένης ίνωσης /κίρρωσης, που αποτελεί τον ισχυρότερο προγνωστικό παράγοντα, αυξημένης ηπατικής θνησιμότητας.

FIB-4<1.30 αλγόριθμος που περιλαμβάνει (Ηλικία, ΑΜΠ, ALT, AST) και το NFS<-1.455 έχει 6 παραμέτρους (Ηλικία, BMI, A ST/ALT, ΣΔ ΑΜΠ και Αλβουμίνη).

Από τους απεικονιστικούς δείκτες, η ελαστογραφία με Fibroscan (ηπατική ακαμψία <8kPa) είναι η πιο χρήσιμη μέθοδος στην κλινική πρακτική για αποκλεισμό ίνωσης /κίρρωσης. Η χρήση XL probe Fibroscan σε παχύσαρκους ασθενείς  ή της 2D–SWE φαίνεται ότι  πλεονεκτεί ως προς την εκτίμηση της ίνωσης. Η Τελική διάγνωση σε προχωρημένη ίνωση/ κίρρωση  τίθεται  με βιοψία  ήπατος.

 Πρόγνωση

Η Φυσική ιστορία της NAFLD εμφανίζει διακυμάνσεις από ασθενή σε ασθενή οι οποίες εξαρτώνται από την ιστολογική βαρύτητα. Η απλή στεάτωση έχει σχετικά καλοήθη  πορεία. Η στεατοηπατίτιδα  με προχωρημένη ίνωση έχει συσχετισθεί με αυξημένο  κίνδυνο θνησιμότητας. Η Παχυσαρκία και ο ΣΔ σε ασθενείς με NASH έχουν και υψηλή καρδιαγγειακή θνησιμότητα.

 Θεραπεία

Δεν υπάρχει διαθέσιμη ειδική θεραπεία για τη νόσο καθώς αποτελεί την ηπατική εκδήλωση του μεταβολικού συνδρόμου. Συνεπώς οι στόχοι μας πρέπει να είναι η αντιμετώπιση των παραμέτρων  του συνδρόμου με διπλό στόχο την βελτίωση της ηπατικής νόσου και την μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου.

Οπότε  η θεραπεία της στεάτωσης περιλαμβάνει την απώλεια βάρους, τη διακοπή αλκοόλ, τη βελτίωση των διατροφικών συνηθειών και τη θεραπεία των συνοδών νοσημάτων (ΣΔ, υπερτριγλυκεριδαιμία, παχυσαρκία).

Κατά περίπτωση, χρήσιμα φάρμακα μπορεί να είναι τα Ω3 λιπαρά, η Βιταμ.E, η πυογλιταζόνη, οι στατίνες, οι νεότεροι SGLT-2 και η μετφορμίνη. Μελέτες φάσεις ΙΙ/ΙΙΙ. βρίσκονται  σε εξέλιξη δίνοντας μεγαλύτερες επιλογές  για την θεραπεία NAFLD/NASH στο  άμεσο μέλλον.

 Συμπερασματικά
θα πρέπει να δοθεί μεγαλύτερη προσοχή από ασθενείς και ιατρούς στη λιπώδη διήθηση του ήπατος καθώς αυτή φέρνει στην επιφάνεια σοβαρό μεταβολικό σύνδρομο και ενίοτε, εξελίσσεται σε χρόνια ηπατική νόσο.

Απρίλιος 2021